Trattamento concomitante con milrinone ed esmololo in pazienti con infarto miocardico acuto (COMET-AMI)

CONTESTO E RAZIONALE

L'infarto acuto del miocardio (AMI) è la principale causa di morte nel mondo sviluppato. Dopo l'IMA, la terapia di riperfusione con intervento coronarico percutaneo (PCI) è lo standard di cura. Nelle meta-analisi è stato dimostrato che la PCI riduce la mortalità rispetto alla trombolisi. Nonostante questo miglioramento dell'esito, la mortalità dopo IMA rimane del 4-6% nella popolazione generale. PCI non è stato efficace nel ridurre la mortalità nei pazienti anziani. Infatti, la terapia di riperfusione emergente può aumentare la mortalità nella popolazione che invecchia. Il peggioramento dell'esito clinico dopo la terapia di riperfusione nella popolazione che invecchia suggerisce che la terapia di riperfusione di per sé in realtà esacerba il danno del muscolo cardiaco, un processo clinico ben definito chiamato danno da riperfusione miocardica. La lesione da riperfusione pone un processo di danno muscolare cardiaco continuo (da ore a giorni) in seguito a PCI o trombosi. Un eccessivo danno da riperfusione può controbilanciare il beneficio netto del ripristino del flusso sanguigno coronarico nei pazienti con IMA. Per i sopravvissuti all'IMA, il massiccio danno muscolare cardiaco dovuto a danno da ischemia/riperfusione porta a insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che comporta un alto rischio di morte improvvisa e morbilità a lungo termine.

L'inevitabile danno da riperfusione letale dopo la riperfusione rimane un problema clinico irrisolto. Ad oggi, non è disponibile alcun farmaco in grado di ridurre il danno da riperfusione associato a PCI o ad altre modalità di rivascolarizzazione dell'arteria coronaria. Un recente studio preclinico del nostro gruppo dimostra che la terapia di combinazione con milrinone+esmololo quando somministrata prima dell'inizio della riperfusione riduce le dimensioni dell'infarto in un modello animale con IMA seguito da riperfusione. In uno studio clinico di fase I condotto dal nostro team, è stato dimostrato che la terapia combinata con milrinone+esmololo è sicura nei pazienti con IMA sottoposti a PCI. Se l'effetto di limitazione delle dimensioni dell'infarto osservato nei nostri dati preclinici può essere replicato nei soggetti umani, questa terapia proposta diventerà la prima di questo tipo a trattare il danno da riperfusione clinica.

Il progetto proposto è uno studio proof-of-concept per determinare se la somministrazione combinata di milrinone+esmololo all'inizio della riperfusione riduce le dimensioni dell'infarto nei pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).

METODI DI STUDIO

Arruolamento mirato L'arruolamento totale sarà di 60 pazienti (30 attivi/30 placebo) in base al calcolo della potenza per ottenere una riduzione del 30% del biomarcatore cardiaco.

Criteri di inclusione ed esclusione Uomini e donne, di età pari o superiore a 18 anni, che si presentano entro 12 ore dall'insorgenza del dolore toracico, che presentano un sopraslivellamento del tratto ST superiore a 0,1 mV in due derivazioni contigue e per i quali la decisione clinica è fatto per trattare con PCI saranno idonei per l'iscrizione. I pazienti con arresto cardiaco, fibrillazione ventricolare, shock cardiogeno, trombosi dello stent, precedente infarto miocardico acuto o angina entro 48 ore prima dell'infarto non saranno inclusi nello studio. Saranno esclusi i pazienti con occlusione della coronaria principale o circonflessa sinistra o con evidenza di collaterali coronarici alla regione a rischio all'angiografia coronarica iniziale (al momento del ricovero). I pazienti in gravidanza non saranno inclusi. Infine, verranno esclusi i pazienti che presentano disturbi associati a disfunzione immunologica (ad es. Cancro, linfoma, test sierologico positivo per il virus dell'immunodeficienza umana o epatite) più recentemente di 6 mesi prima della presentazione.

Protocollo di infusione di farmaci Dopo che l'angiografia coronarica è stata eseguita ma prima dell'impianto dello stent, i pazienti che soddisfano i criteri di arruolamento verranno assegnati in modo casuale al gruppo milrinone + esmololo o al gruppo placebo. La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di una sequenza di randomizzazione generata dal computer.

Circa 5 minuti prima del posizionamento dello stent, i pazienti nel gruppo milrinone+esmololo iniziano a ricevere un'infusione continua di farmaco per via endovenosa per 10 minuti. Milrinone ed esmololo (ciascuno in 10 ml di volume) verranno inseriti in due siringhe separate collegate ai rispettivi cateteri venosi.

Dosaggio dei farmaci in studio: Siringa n. 1 Milrinone 5 ug/kg/min Siringa n. 2 Esmololo 10 ug/kg/min

La suddetta selezione del dosaggio si basa sul nostro studio clinico di fase I pubblicato in cui l'infusione di farmaci combinati produce solo un cambiamento minimo nell'emodinamica senza altri problemi di sicurezza durante la terapia PCI in pazienti con STEMI.

Endpoint primari e secondari L'endpoint primario è la riduzione delle dimensioni dell'infarto valutata mediante la misurazione del biomarcatore cardiaco creatina chinasi (CK). I principali endpoint secondari sono la riduzione di CK-MB e troponina I. I campioni di sangue saranno raccolti al momento del ricovero e ripetutamente a 4 ore, 12 ore, 24 ore, 36 ore, 48 ore e 72 ore, rispettivamente . L'area sotto la curva (AUC) (espressa in unità arbitrarie) per CK, CK-MB e rilascio di troponina I sarà misurata in ciascun paziente mediante planimetria computerizzata. L'altro endpoint secondario è la dimensione dell'infarto misurata dall'area di iperenhancement ritardato che è stata osservata alla risonanza magnetica cardiaca (MRI), valutata il giorno 5 dopo l'infarto.

Altri endpoint Registreremo l'incidenza cumulativa di eventi avversi maggiori che si sono verificati entro le prime 48 ore dopo la riperfusione, inclusi morte, insufficienza cardiaca, infarto miocardico acuto, ictus, ischemia ricorrente, necessità di rivascolarizzazione ripetuta, insufficienza renale, complicanze vascolari e sanguinamento. Valutiamo inoltre in modo specifico gli eventi avversi correlati all'infarto, tra cui insufficienza cardiaca e fibrillazione ventricolare. Inoltre, un mese dopo l'IMA, verranno registrati gli eventi cardiaci e la funzione ventricolare sinistra globale sarà valutata mediante ecocardiografia.

Piani statistici e analitici

1. Considerazioni generali Gli endpoint primari e secondari per l'efficacia dello studio del farmaco saranno analizzati utilizzando i metodi statistici appropriati.
2. Analisi di sicurezza Tutti i segni/sintomi clinici, le reazioni avverse note dei farmaci sperimentali, gli eventi medici saranno monitorati e registrati. Saranno analizzati utilizzando gli opportuni metodi statistici.

CONSIDERAZIONI ETICHE Consenso informato Lo sperimentatore o il suo personale designato raccoglieranno il consenso scritto da ciascun paziente prima che lo studio venga eseguito. Prima di ciò, lo sperimentatore o il suo delegato informerà ciascun paziente degli obiettivi, dei benefici, dei rischi e dei requisiti imposti dallo studio, nonché della natura dei prodotti dello studio.

Al paziente verrà fornita un'informativa e un modulo di consenso in un linguaggio chiaro e semplice.

Al paziente verrà concesso tutto il tempo per informarsi sui dettagli dello studio e per decidere se partecipare o meno allo studio.

Due moduli di informazione e consenso originali saranno compilati, datati e firmati personalmente dal paziente e dalla persona responsabile della raccolta del consenso informato. Se il paziente non è in grado di leggere, sarà presente un testimone imparziale durante l'intera discussione del consenso informato. Il paziente deve dare il consenso verbalmente e, se in grado di farlo, compilare, firmare e datare personalmente l'informativa e il modulo di consenso. Il testimone deve quindi completare, firmare e datare il modulo insieme alla persona responsabile della raccolta del consenso informato. Al paziente verrà consegnato un modulo di consenso originale firmato; il secondo originale sarà conservato dall'investigatore.

Riservatezza dei dati e delle cartelle dei pazienti Tutti i moduli di valutazione, i rapporti e gli altri documenti saranno codificati per mantenere la riservatezza del soggetto. I dati della ricerca saranno archiviati presso il laptop autonomo di PI con password protetta. Le informazioni cliniche non saranno rilasciate senza il permesso scritto del soggetto, salvo quanto necessario per il monitoraggio da parte delle autorità competenti.