Сопутствующее лечение милриноном и эсмололом у пациентов с острым инфарктом миокарда (COMET-AMI)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) является ведущей причиной смерти в развитых странах. После ОИМ стандартом лечения является реперфузионная терапия с чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). В мета-анализах было показано, что ЧКВ снижает смертность по сравнению с тромболизисом. Несмотря на такое улучшение исхода, смертность после ОИМ остается на уровне 4-6% в общей популяции. ЧКВ не было эффективным в снижении смертности у пожилых пациентов. Фактически неотложная реперфузионная терапия может увеличить смертность среди стареющего населения. Ухудшение клинического исхода после реперфузионной терапии у стареющей популяции предполагает, что реперфузионная терапия сама по себе фактически усугубляет повреждение сердечной мышцы, четко определенный клинический процесс, называемый реперфузионным повреждением миокарда. Реперфузионное повреждение представляет собой непрерывный (от часов до дней) процесс повреждения сердечной мышцы после ЧКВ или тромбоза. Чрезмерное реперфузионное повреждение может компенсировать чистую пользу от восстановления коронарного кровотока у пациентов с ОИМ. Для тех, кто пережил ОИМ, массивное повреждение сердечной мышцы из-за ишемии/реперфузии приводит к застойной сердечной недостаточности (ЗСН), которая сопряжена с высоким риском внезапной смерти и долгосрочной заболеваемости.

Неизбежное летальное реперфузионное повреждение после реперфузии остается нерешенной клинической проблемой. На сегодняшний день не существует лекарств, которые могут уменьшить реперфузионное повреждение, связанное с ЧКВ или другими методами реваскуляризации коронарных артерий. Недавнее доклиническое исследование, проведенное нашей группой, продемонстрировало, что комбинированная терапия милриноном + эсмололом при назначении до начала реперфузии уменьшает размер инфаркта в модели животных с ОИМ с последующей реперфузией. В фазе I клинического исследования, проведенного нашей командой, было показано, что комбинированная терапия милриноном + эсмололом безопасна у пациентов с ОИМ, подвергающихся ЧКВ. Если эффект ограничения размера инфаркта, наблюдаемый в наших доклинических данных, может быть воспроизведен на людях, предлагаемая терапия станет первой в своем роде для лечения клинического реперфузионного повреждения.

Предлагаемый проект является экспериментальным исследованием для определения того, уменьшает ли комбинированное введение милринона + эсмолола в начале реперфузии размер инфаркта у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST).

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целевое зачисление Всего будет 60 пациентов (30 активных/30 плацебо) на основе расчета мощности для достижения 30% снижения сердечного биомаркера.

Критерии включения и исключения Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше, поступившие в течение 12 часов после появления боли в груди, имеющие подъем сегмента ST более 0,1 мВ в двух смежных отведениях, в отношении которых клиническое решение сделанные для лечения с помощью ЧКВ, будут иметь право на регистрацию. Пациенты с остановкой сердца, фибрилляцией желудочков, кардиогенным шоком, тромбозом стента, предшествующим острым инфарктом миокарда или стенокардией в течение 48 часов до инфаркта не будут включены в исследование. Пациенты с окклюзией левой основной или левой огибающей коронарной артерии или с признаками коронарных коллатералей в области риска при начальной коронарографии (во время госпитализации) будут исключены. Пациенты, которые беременны, не будут включены. Наконец, исключаются пациенты с любым заболеванием, связанным с иммунологической дисфункцией (например, раком, лимфомой, положительным серологическим тестом на вирус иммунодефицита человека или гепатитом) позднее, чем за 6 месяцев до поступления.

Протокол инфузии лекарственных средств После коронарной ангиографии, но до имплантации стента, пациенты, отвечающие критериям включения, будут случайным образом распределены либо в группу милринона + эсмолола, либо в группу плацебо. Рандомизацию проводили с использованием сгенерированной компьютером последовательности рандомизации.

Приблизительно за 5 минут до развертывания стента пациенты в группе милринона + эсмолола начинают получать непрерывную внутривенную инфузию препарата в течение 10 минут. Милринон и эсмолол (каждый в объеме 10 мл) будут помещены в два отдельных шприца, соединенных с соответствующими венозными катетерами.

Дозировка исследуемых препаратов: Шприц №1 Милринон 5 мкг/кг/мин Шприц №2 Эсмолол 10 мкг/кг/мин

Приведенный выше выбор дозировки основан на нашем опубликованном клиническом исследовании фазы I, в котором инфузия комбинированного препарата вызывает лишь минимальное изменение гемодинамики без каких-либо других проблем с безопасностью во время ЧКВ-терапии у пациентов с ИМпST.

Первичные и вторичные конечные точки Первичной конечной точкой является уменьшение размера инфаркта, оцениваемое путем измерения сердечного биомаркера креатинкиназы (КК). Основными вторичными конечными точками являются снижение CK-MB и тропонина I. Образцы крови будут собираться при поступлении и повторно через 4 часа, 12 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов и 72 часа соответственно. . Площадь под кривой (AUC) (выраженная в условных единицах) для высвобождения CK, CK-MB и тропонина I будет измеряться у каждого пациента с помощью компьютерной планиметрии. Другой вторичной конечной точкой является размер инфаркта, измеренный по площади отсроченного гиперконтрастирования, которая была обнаружена при магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца на 5-й день после инфаркта.

Другие конечные точки Мы будем регистрировать кумулятивную частоту основных нежелательных явлений, которые произошли в течение первых 48 часов после реперфузии, включая смерть, сердечную недостаточность, острый инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующую ишемию, необходимость повторной реваскуляризации, почечную недостаточность, сосудистые осложнения и кровотечение. Мы также специально оцениваем неблагоприятные события, связанные с инфарктом, включая сердечную недостаточность и фибрилляцию желудочков. Кроме того, через месяц после ОИМ будут регистрироваться сердечные события и оцениваться глобальная функция левого желудочка с помощью эхокардиографии.

Статистические и аналитические планы

1. Общие соображения Первичные и вторичные конечные точки эффективности исследования лекарственных средств будут проанализированы с использованием соответствующих статистических методов.
2. Анализы безопасности Все клинические признаки/симптомы, известные побочные реакции на исследуемые препараты, медицинские события будут отслеживаться и регистрироваться. Они будут проанализированы с использованием соответствующих статистических методов.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ Информированное согласие Исследователь или назначенный им персонал должны получить письменное согласие от каждого пациента перед проведением исследования. До этого исследователь или его/ее представитель информируют каждого пациента о целях, преимуществах, рисках и требованиях, налагаемых исследованием, а также о характере исследуемых продуктов.

Пациенту будет предоставлена ​​форма информации и согласия на понятном и простом языке.

Пациенту будет предоставлено достаточно времени, чтобы узнать о деталях исследования и решить, участвовать в нем или нет.

Два оригинала формы информации и согласия будут заполнены, датированы и подписаны лично пациентом и лицом, ответственным за получение информированного согласия. Если пациент не умеет читать, беспристрастный свидетель будет присутствовать на протяжении всего обсуждения информированного согласия. Пациент должен дать согласие в устной форме и, если он в состоянии это сделать, заполнить, подписать и лично поставить дату в форме информации и согласия. Затем свидетель должен заполнить, подписать и поставить дату на форме вместе с лицом, ответственным за получение информированного согласия. Пациенту будет предоставлена ​​одна подписанная оригинальная форма согласия; второй оригинал останется у следователя.

Конфиденциальность данных и записей о пациентах Все формы оценки, отчеты и другие записи будут закодированы для обеспечения конфиденциальности. Данные исследования будут храниться на отдельном ноутбуке PI с защитой паролем. Клиническая информация не будет разглашаться без письменного разрешения субъекта, за исключением случаев, когда это необходимо для контроля со стороны соответствующих органов.