Milrinon és Esmolol egyidejű kezelés akut szívinfarktusban szenvedő betegeknél (COMET-AMI)

HÁTTÉR ÉS INDOKOLÁS

Az akut szívinfarktus (AMI) a vezető halálok a fejlett világban. AMI-t követően a reperfúziós terápia percutan coronaria intervencióval (PCI) a standard ellátás. A metaanalízisek kimutatták, hogy a PCI csökkenti a mortalitást a trombolízishez képest. Az eredmény javulása ellenére az AMI utáni mortalitás az általános populációban továbbra is 4-6%. A PCI nem csökkentette hatékonyan a mortalitást idős betegeknél. Valójában a kialakuló reperfúziós terápia növelheti az idősödő népesség mortalitását. A reperfúziós kezelést követő klinikai eredmények romlása az idősödő populációban azt sugallja, hogy a reperfúziós terápia önmagában súlyosbítja a szívizom károsodását, egy jól körülhatárolható klinikai folyamatot, amelyet szívizom reperfúziós sérülésnek neveznek. A reperfúziós sérülés folyamatos (óráktól napokig tartó) szívizom-károsodási folyamatot jelent PCI-t vagy trombózist követően. A túlzott reperfúziós sérülés ellensúlyozhatja a koszorúér-véráramlás helyreállításának nettó előnyeit AMI-s betegeknél. Az AMI-t túlélők esetében az ischaemia/reperfúziós sérülés következtében kialakuló masszív szívizom-károsodás pangásos szívelégtelenséghez (CHF) vezet, amely nagy kockázatot jelent a hirtelen halálra és a hosszú távú morbiditásra.

A reperfúziót követő elkerülhetetlen halálos reperfúziós sérülés továbbra is megoldatlan klinikai probléma. A mai napig nem áll rendelkezésre olyan gyógyszer, amely csökkentené a PCI-vel vagy a koszorúér-revaszkularizáció más módszereivel kapcsolatos reperfúziós sérüléseket. Csoportunk egy közelmúltban végzett preklinikai vizsgálata azt mutatja, hogy a milrinon+ezmolol kombinációs terápia a reperfúzió kezdete előtt csökkenti az infarktus méretét egy AMI-s állatmodellben, amelyet reperfúzió követ. Csapatunk egy I. fázisú klinikai vizsgálata során kimutatták, hogy a milrinon+esmolol kombinációs terápia biztonságos a PCI-n átesett AMI-s betegeknél. Ha a preklinikai adatainkban megfigyelt infarktusméret-korlátozó hatás humán alanyokon is megismételhető, ez a javasolt terápia lesz az első ilyen terápia a klinikai reperfúziós sérülések kezelésére.

A javasolt projekt egy koncepcionális vizsgálat annak meghatározására, hogy a milrinon+ezmolol kombinációs adagolása a reperfúzió kezdetén csökkenti-e az infarktus méretét S-T elevációval rendelkező MI-ben (STEMI) szenvedő betegeknél.

VIZSGÁLATI MÓDSZEREK

Célzott beiratkozás A teljes beiratkozás 60 beteg lesz (30 aktív/30 placebo) a szív biomarkerének 30%-os csökkenése érdekében végzett teljesítményszámítás alapján.

Befogadási és kizárási kritériumok 18 éves vagy idősebb férfiak és nők, akik a mellkasi fájdalom megjelenése után 12 órán belül jelentkeznek, akiknél az ST-szakasz elevációja meghaladja a 0,1 mV-ot két összefüggő vezetékben, és akiknél a klinikai döntés PCI-vel kezelt személyek jogosultak a beiratkozásra. Szívleállásban, kamrafibrillációban, kardiogén sokkban, stent trombózisban, korábbi akut szívinfarktuson vagy az infarktus előtt 48 órán belül anginában szenvedő betegeket nem vonják be a vizsgálatba. Kizárásra kerülnek azok a betegek, akiknél a bal fő vagy bal cirkumflex koszorúér elzáródása van, vagy ha a kezdeti coronaria angiográfia során (a felvétel időpontjában) a kockázatnak kitett régióban koszorúér kollaterális látható. A terhes betegek nem tartoznak bele. Végül, kizárásra kerülnek azok a betegek, akiknek a bemutatása előtt legalább 6 hónappal immunológiai diszfunkcióval kapcsolatos rendellenességük van (pl. rák, limfóma, pozitív szerológiai teszt a humán immundeficiencia vírusra vagy hepatitis).

Gyógyszerinfúziós protokoll A koszorúér angiográfia elvégzése után, de még a stent beültetése előtt, a felvételi kritériumoknak megfelelő betegeket véletlenszerűen besorolják a milrinon+ezmolol csoportba vagy a placebo csoportba. A véletlenszerűsítést számítógéppel generált randomizációs szekvencia segítségével végeztük.

Körülbelül 5 perccel a stent behelyezése előtt a milrinon+esmolol csoportba tartozó betegek 10 perces folyamatos intravénás gyógyszerinfúziót kezdenek kapni. A milrinont és az esmololt (egyenként 10 ml-es térfogatban) két külön fecskendőbe helyezik, amelyek a megfelelő vénás katéterekhez vannak csatlakoztatva.

A vizsgálati gyógyszerek adagolása: 1. fecskendő Milrinone 5 ug/kg/perc 2. fecskendő Esmolol 10 ug/kg/perc

A fenti dózisválasztás publikált klinikai fázis I. vizsgálatunkon alapul, amelyben a kombinált gyógyszerinfúzió csak minimális változást eredményez a hemodinamikában egyéb biztonsági probléma nélkül a PCI-terápia során STEMI-ben szenvedő betegeknél.

Elsődleges és másodlagos végpontok Az elsődleges végpont az infarktus méretének csökkenése, amelyet a szív biomarker kreatin-kináz (CK) mérésével értékelnek. A fő másodlagos végpontok a CK-MB és a troponin I csökkenése. Vérmintákat vesznek a felvételkor, majd ismételten 4, 12, 24, 36, 48 és 72 óra elteltével. . A CK, CK-MB és troponin I felszabadulás görbe alatti területét (AUC) (tetszőleges mértékegységben kifejezve) minden betegnél számítógépes planimetriával mérjük. A másik másodlagos végpont az infarktus mérete, amelyet a szívmágneses rezonancia képalkotáson (MRI) észlelt, az infarktus utáni 5. napon észlelt késleltetett hiperenhanced területével mértek.

Egyéb végpontok A reperfúziót követő első 48 órában bekövetkezett jelentős nemkívánatos események összesített előfordulási gyakoriságát rögzítjük, beleértve a halált, a szívelégtelenséget, az akut miokardiális infarktust, a stroke-ot, az ismétlődő ischaemiát, az ismételt revascularisatió szükségességét, a veseelégtelenséget, az érrendszeri szövődményeket és vérzés. Kifejezetten értékeljük az infarktussal összefüggő nemkívánatos eseményeket is, beleértve a szívelégtelenséget és a kamrafibrillációt. Ezenkívül egy hónappal az AMI után a kardiális eseményeket rögzítik, és echokardiográfiával értékelik a bal kamra globális működését.

Statisztikai és elemzési tervek

1. Általános megfontolások A gyógyszervizsgálat hatékonyságának elsődleges és másodlagos végpontjait a megfelelő statisztikai módszerekkel elemzik.
2. Biztonsági elemzések Az összes klinikai jelet/tünetet, a kísérleti gyógyszerek ismert mellékhatásait, az egészségügyi eseményeket figyelemmel kísérik és rögzítik. Ezeket a megfelelő statisztikai módszerekkel elemzik.

ETIKAI SZEMPONTOK Tájékozott beleegyezés A vizsgáló vagy kijelölt személyzete a vizsgálat elvégzése előtt minden pácienstől beszerzi az írásos beleegyezést. Ezt megelőzően a vizsgáló vagy megbízottja tájékoztatja minden pácienst a vizsgálat céljairól, előnyeiről, kockázatairól és követelményeiről, valamint a vizsgálati termékek természetéről.

A beteg tájékoztatást és beleegyezési űrlapot kap világos, egyszerű nyelven.

A páciens elegendő időt kap arra, hogy tájékozódjon a vizsgálat részleteiről, és eldöntse, részt vesz-e a vizsgálatban vagy sem.

Két eredeti adatlapot és beleegyező nyilatkozatot tölt ki, dátummal látja el, és a beteg és a beleegyezés begyűjtéséért felelős személy személyesen írja alá. Ha a beteg nem tud olvasni, egy pártatlan tanú jelen lesz a teljes tájékozott beleegyező megbeszélés alatt. A betegnek szóban kell beleegyezését megadnia, és ha képes rá, ki kell töltenie, alá kell írnia és személyesen dátumoznia kell a tájékoztatót és a beleegyező nyilatkozatot. A tanúnak ezt követően ki kell töltenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia a nyomtatványt a tájékozott hozzájárulás megszerzéséért felelős személlyel együtt. A betegnek egy aláírt eredeti beleegyező nyilatkozatot kap; a második eredeti példányt a nyomozó őrzi meg.

Az adatok és a betegnyilvántartások bizalmas kezelése Minden értékelési űrlap, jelentés és egyéb feljegyzés kódolva lesz, hogy fenntartsák az alanyok bizalmas kezelését. A kutatási adatokat a PI önálló, jelszóval védett laptopján tároljuk. Klinikai információk nem adhatók ki az alany írásos engedélye nélkül, kivéve, ha az illetékes hatóságok általi megfigyeléshez szükséges.