Tratamiento concomitante de milrinona y esmolol en pacientes con infarto agudo de miocardio (COMET-AMI)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

El infarto agudo de miocardio (IAM) es la principal causa de muerte en el mundo desarrollado. Después de un IAM, la terapia de reperfusión con intervención coronaria percutánea (ICP) es el tratamiento estándar. Se ha demostrado en metanálisis que la PCI reduce la mortalidad en comparación con la trombólisis. A pesar de esta mejora en los resultados, la mortalidad después del IAM sigue siendo del 4-6% en la población general. PCI no ha sido eficaz en la reducción de la mortalidad en pacientes de edad avanzada. De hecho, la terapia de reperfusión emergente puede aumentar la mortalidad en el envejecimiento de la población. El empeoramiento del resultado clínico después de la terapia de reperfusión en la población que envejece sugiere que la terapia de reperfusión per se en realidad exacerba el daño del músculo cardíaco, un proceso clínico bien definido llamado lesión por reperfusión miocárdica. La lesión por reperfusión plantea un proceso continuo (de horas a días) de daño al músculo cardíaco después de una ICP o una trombosis. La lesión por reperfusión excesiva puede contrarrestar el beneficio neto de la restauración del flujo sanguíneo coronario en pacientes con IAM. Para aquellos sobrevivientes de IAM, el daño masivo del músculo cardíaco debido a una lesión por isquemia/reperfusión conduce a una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que conlleva un alto riesgo de muerte súbita y morbilidad a largo plazo.

La inevitable lesión letal por reperfusión que sigue a la reperfusión sigue siendo un problema clínico sin resolver. Hasta la fecha, no hay ningún fármaco disponible que pueda reducir el daño por reperfusión asociado con PCI u otras modalidades de revascularización de la arteria coronaria. Un estudio preclínico reciente de nuestro grupo demuestra que la terapia combinada con milrinona+esmolol cuando se administra antes del inicio de la reperfusión reduce el tamaño del infarto en un modelo animal con IAM seguido de reperfusión. En un ensayo clínico fase I de nuestro equipo se ha demostrado que la terapia combinada con milrinona+esmolol es segura en pacientes con IAM sometidos a ICP. Si el efecto limitante del tamaño del infarto observado en nuestros datos preclínicos se puede replicar en sujetos humanos, esta terapia propuesta se convertirá en la primera de este tipo en tratar la lesión por reperfusión clínica.

El proyecto propuesto es un estudio de prueba de concepto para determinar si la administración combinada de milrinona+esmolol al inicio de la reperfusión reduce el tamaño del infarto en pacientes con IM con elevación del ST (IAMCEST).

MÉTODOS DE ESTUDIO

Inscripción objetivo La inscripción total será de 60 pacientes (30 activos/30 placebo) según el cálculo de potencia para lograr una reducción del 30 % en el biomarcador cardíaco.

Criterios de inclusión y exclusión Hombres y mujeres, de 18 años de edad o mayores, que se presenten dentro de las 12 horas posteriores al inicio del dolor torácico, que tengan una elevación del segmento ST de más de 0,1 mV en dos derivaciones contiguas, y para quienes la decisión clínica sea hechos para tratar con PCI serán elegibles para la inscripción. No se incluirán en el estudio los pacientes con paro cardíaco, fibrilación ventricular, shock cardiogénico, trombosis del stent, infarto agudo de miocardio previo o angina dentro de las 48 horas previas al infarto. Se excluirán los pacientes con oclusión de la arteria coronaria principal izquierda o circunfleja izquierda o con evidencia de colaterales coronarias en la región de riesgo en la angiografía coronaria inicial (en el momento de la admisión). No se incluirán pacientes embarazadas. Finalmente, se excluirán los pacientes que tengan cualquier trastorno asociado con disfunción inmunológica (p. ej., cáncer, linfoma, una prueba serológica positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis) más recientemente de 6 meses antes de la presentación.

Protocolo de infusión de fármacos Después de realizar la angiografía coronaria pero antes de implantar el stent, los pacientes que cumplan con los criterios de inscripción serán asignados aleatoriamente al grupo de milrinona + esmolol o al grupo de placebo. La aleatorización se realizó con el uso de una secuencia de aleatorización generada por computadora.

Aproximadamente 5 minutos antes del despliegue del stent, los pacientes del grupo de milrinona+esmolol comienzan a recibir una infusión intravenosa continua del fármaco durante 10 minutos. La milrinona y el esmolol (cada uno en un volumen de 10 ml) se colocarán en dos jeringas separadas que se conectarán a sus respectivos catéteres venosos.

Dosis de los fármacos del estudio: Jeringa n.º 1 Milrinona 5 ug/kg/min Jeringa n.º 2 Esmolol 10 ug/kg/min

La selección de dosis anterior se basa en nuestro estudio clínico de fase I publicado en el que la infusión de fármacos combinados produce solo un cambio mínimo en la hemodinámica sin otros problemas de seguridad durante la terapia PCI en pacientes con STEMI.

Criterios de valoración primarios y secundarios El criterio de valoración principal es la reducción del tamaño del infarto evaluada mediante la medición del biomarcador cardíaco creatina quinasa (CK). Los criterios de valoración secundarios principales son la reducción de CK-MB y troponina I. Se recogerán muestras de sangre al ingreso y repetidamente a las 4 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h y 72 h, respectivamente. . El área bajo la curva (AUC) (expresada en unidades arbitrarias) para la liberación de CK, CK-MB y troponina I se medirá en cada paciente mediante planimetría computarizada. El otro punto final secundario es el tamaño del infarto medido por el área de hiperrealce tardío que se observó en la resonancia magnética (IRM) cardíaca, evaluada el día 5 después del infarto.

Otros criterios de valoración Registraremos la incidencia acumulada de eventos adversos mayores que ocurrieron dentro de las primeras 48 horas después de la reperfusión, incluida la muerte, insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia recurrente, la necesidad de revascularización repetida, insuficiencia renal, complicaciones vasculares y sangrado. También evaluamos específicamente los eventos adversos relacionados con el infarto, incluida la insuficiencia cardíaca y la fibrilación ventricular. Además, un mes después del IAM, se registrarán los eventos cardíacos y se evaluará la función ventricular izquierda global mediante ecocardiografía.

Planes Estadísticos y Analíticos

1. Consideraciones generales Los criterios de valoración primarios y secundarios para el estudio de la eficacia del fármaco se analizarán utilizando los métodos estadísticos apropiados.
2. Análisis de seguridad Todos los signos/síntomas clínicos, reacciones adversas conocidas de los medicamentos del ensayo, eventos médicos serán monitoreados y registrados. Serán analizados utilizando los métodos estadísticos adecuados.

CONSIDERACIONES ÉTICAS Consentimiento informado El investigador o su personal designado obtendrán el consentimiento por escrito de cada paciente antes de realizar el estudio. Previamente, el investigador o su delegado informará a cada paciente de los objetivos, beneficios, riesgos y requisitos que impone el estudio, así como la naturaleza de los productos del estudio.

Se proporcionará al paciente un formulario de información y consentimiento en un lenguaje claro y sencillo.

El paciente tendrá tiempo suficiente para preguntar sobre los detalles del estudio y decidir si participará o no en el estudio.

Se completarán, fecharán y firmarán dos originales de formularios de información y consentimiento personalmente por el paciente y por el responsable de recabar el consentimiento informado. Si el paciente no puede leer, un testigo imparcial estará presente durante toda la discusión del consentimiento informado. El paciente debe dar su consentimiento verbalmente y, si es capaz de hacerlo, completar, firmar y fechar personalmente el formulario de información y consentimiento. El testigo debe entonces completar, firmar y fechar el formulario junto con la persona responsable de recoger el consentimiento informado. El paciente recibirá un formulario de consentimiento original firmado; el segundo original será conservado por el investigador.

Confidencialidad de los datos y registros del paciente Todos los formularios de evaluación, informes y otros registros se codificarán para mantener la confidencialidad del sujeto. Los datos de la investigación se almacenarán en la computadora portátil independiente de PI con protección de contraseña. La información clínica no se divulgará sin el permiso por escrito del sujeto, excepto cuando sea necesario para el control por parte de las autoridades pertinentes.