Současná léčba milrinonem a esmololem u pacientů s akutním infarktem myokardu (COMET-AMI)

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ

Akutní infarkt myokardu (AMI) je hlavní příčinou úmrtí ve vyspělém světě. Po AIM je standardem péče reperfuzní terapie s perkutánní koronární intervencí (PCI). V metaanalýzách bylo prokázáno, že PCI snižuje mortalitu ve srovnání s trombolýzou. Navzdory tomuto zlepšení výsledků zůstává mortalita po AIM v běžné populaci 4–6 %. PCI nebyla účinná při snižování mortality u starších pacientů. Ve skutečnosti může emergentní reperfuzní terapie zvýšit mortalitu stárnoucí populace. Zhoršující se klinický výsledek po reperfuzní terapii u stárnoucí populace naznačuje, že reperfuzní terapie jako taková ve skutečnosti zhoršuje poškození srdečního svalu, což je dobře definovaný klinický proces nazývaný reperfuzní poškození myokardu. Reperfuzní poškození představuje kontinuální (hodiny až dny) proces poškození srdečního svalu po PCI nebo trombóze. Nadměrné reperfuzní poškození může kompenzovat čistý přínos obnovení koronárního průtoku krve u pacientů s AIM. U těch, kteří přežili AIM, vede masivní poškození srdečního svalu v důsledku ischemického/reperfuzního poškození ke městnavého srdečního selhání (CHF), které s sebou nese vysoké riziko náhlé smrti a dlouhodobé morbidity.

Nevyhnutelné letální reperfuzní poškození po reperfuzi zůstává nevyřešeným klinickým problémem. Dosud není k dispozici žádný lék, který by mohl snížit reperfuzní poškození spojené s PCI nebo jinými modalitami revaskularizace koronárních tepen. Nedávná preklinická studie z naší skupiny prokázala, že kombinovaná terapie milrinon+esmolol při podání před nástupem reperfuze snižuje velikost infarktu u zvířecího modelu s AMI následovaným reperfuzí. V klinické studii fáze I od našeho týmu se ukázalo, že kombinovaná léčba milrinon+esmolol je bezpečná u pacientů s AIM podstupujících PCI. Pokud lze efekt omezující velikost infarktu pozorovaný v našich preklinických datech replikovat u lidských subjektů, stane se tato navrhovaná terapie první tohoto druhu k léčbě klinického reperfuzního poškození.

Navrhovaný projekt je proof-of-concept studie, která má zjistit, zda kombinované podávání milrinonu+esmololu na počátku reperfuze snižuje velikost infarktu u pacientů s IM s elevace S-T (STEMI).

METODY STUDIA

Cílený zápis Celkový počet bude 60 pacientů (30 aktivních/30 placeba) na základě výpočtu výkonu pro dosažení 30% snížení srdečního biomarkeru.

Kritéria pro zařazení a vyloučení Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší, kteří se dostaví do 12 hodin po nástupu bolesti na hrudi, kteří mají elevaci ST segmentu o více než 0,1 mV ve dvou sousedících svodech a pro které je klinické rozhodnutí vyrobené k léčbě pomocí PCI budou způsobilé k zápisu. Do studie nebudou zahrnuti pacienti se srdeční zástavou, fibrilací komor, kardiogenním šokem, trombózou stentu, předchozím akutním infarktem myokardu nebo anginou pectoris během 48 hodin před infarktem. Pacienti s uzávěrem levé hlavní nebo levé cirkumflexní věnčité tepny nebo s průkazem koronárních kolaterál do rizikové oblasti na úvodní koronarografii (v době přijetí) budou vyloučeni. Pacientky, které jsou těhotné, nebudou zahrnuty. Konečně budou vyloučeni pacienti, kteří mají jakoukoli poruchu spojenou s imunologickou dysfunkcí (např. rakovina, lymfom, pozitivní sérologický test na virus lidské imunodeficience nebo hepatitida) později než 6 měsíců před projevem.

Protokol lékové infuze Po provedení koronární angiografie, ale před implantací stentu, budou pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení, náhodně rozděleni do skupiny milrinon+esmolol nebo do skupiny s placebem. Randomizace byla provedena s použitím počítačem generované randomizační sekvence.

Přibližně 5 minut před nasazením stentu začnou pacienti ve skupině milrinon+esmolol dostávat kontinuální intravenózní infuzi léčiva po dobu 10 minut. Milrinon a esmolol (každý v objemu 10 ml) budou umístěny do dvou samostatných injekčních stříkaček připojených k jejich příslušným žilním katétrům.

Dávkování studovaných léků: Stříkačka #1 Milrinone 5 ug/kg/min Stříkačka #2 Esmolol 10 ug/kg/min

Výše uvedený výběr dávkování je založen na naší publikované klinické studii fáze I, ve které infuze kombinovaného léčiva vyvolává pouze minimální změnu hemodynamiky bez dalších bezpečnostních problémů během terapie PCI u pacientů se STEMI.

Primární a sekundární koncové body Primárním koncovým bodem je snížení velikosti infarktu, jak bylo hodnoceno měřením srdečního biomarkeru kreatinkinázy (CK). Hlavní sekundární cílové parametry jsou snížení CK-MB a troponinu I. Vzorky krve budou odebírány při přijetí a opakovaně po 4 hodinách, 12 hodinách, 24 hodinách, 36 hodinách, 48 hodinách a 72 hodinách, v tomto pořadí . Plocha pod křivkou (AUC) (vyjádřená v libovolných jednotkách) pro uvolňování CK, CK-MB a troponinu I bude měřena u každého pacienta pomocí počítačové planimetrie. Dalším sekundárním koncovým bodem je velikost infarktu měřená oblastí opožděného hyperenhancementu, která byla pozorována při zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (MRI), hodnoceném 5. den po infarktu.

Další koncové body Budeme zaznamenávat kumulativní výskyt závažných nežádoucích příhod, které se vyskytly během prvních 48 hodin po reperfuzi, včetně úmrtí, srdečního selhání, akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, recidivující ischemie, nutnosti opakované revaskularizace, renální insuficience, cévních komplikací a krvácející. Specificky také hodnotíme nežádoucí příhody související s infarktem, včetně srdečního selhání a ventrikulární fibrilace. Kromě toho, jeden měsíc po AIM, budou zaznamenány srdeční příhody a celková funkce levé komory bude hodnocena echokardiograficky.

Statistické a analytické plány

1. Obecné úvahy Primární a sekundární koncové body pro účinnost studie léku budou analyzovány pomocí vhodných statistických metod.
2. Bezpečnostní analýzy Všechny klinické příznaky/symptomy, známé nežádoucí reakce zkušebních léků, lékařské příhody budou monitorovány a zaznamenány. Budou analyzovány pomocí vhodných statistických metod.

ETICKÉ ÚVAHY Informovaný souhlas Zkoušející nebo jím určený personál získá písemný souhlas od každého pacienta před provedením studie. Před tím zkoušející nebo jeho/její zástupce informuje každého pacienta o cílech, přínosech, rizicích a požadavcích vyplývajících ze studie, jakož i o povaze produktů studie.

Pacientovi bude poskytnut formulář s informacemi a souhlasem v jasném a jednoduchém jazyce.

Pacient bude mít dostatek času, aby se zeptal na podrobnosti studie a rozhodl se, zda se studie zúčastní či nikoli.

Pacient a osoba odpovědná za shromáždění informovaného souhlasu budou vyplněny, opatřeny datem a osobně podepsány dva originální formuláře s informacemi a souhlasem. Pokud pacient není schopen číst, bude během celé diskuse o informovaném souhlasu přítomen nestranný svědek. Pacient musí dát souhlas ústně, a je-li toho schopen, vyplnit, podepsat a osobně datovat formulář s informacemi a souhlasem. Svědek pak musí formulář vyplnit, podepsat a datovat spolu s osobou odpovědnou za získání informovaného souhlasu. Pacient obdrží jeden podepsaný originál formuláře souhlasu; druhý originál si vyšetřovatel ponechá.

Důvěrnost údajů a záznamů pacientů Všechny hodnotící formuláře, zprávy a další záznamy budou kódovány, aby byla zachována důvěrnost subjektu. Výzkumná data budou uložena na samostatném notebooku PI chráněném heslem. Klinické informace nebudou zveřejněny bez písemného souhlasu subjektu, s výjimkou případů, kdy je to nutné pro monitorování příslušnými úřady.