Samtidig behandling med Milrinon og Esmolol hos patienter med akut myokardieinfarkt (COMET-AMI)

BAGGRUND OG RATIONALE

Akut myokardieinfarkt (AMI) er den førende dødsårsag i den udviklede verden. Efter AMI er reperfusionsterapi med perkutan koronar intervention (PCI) standardbehandlingen. PCI har i metaanalyser vist sig at reducere dødeligheden sammenlignet med trombolyse. På trods af denne forbedring i resultatet forbliver dødeligheden efter AMI 4-6% i den generelle befolkning. PCI har ikke været effektivt til at reducere dødeligheden hos ældre patienter. Faktisk kan emergent reperfusionsterapi øge dødeligheden i den aldrende befolkning. Det forværrede kliniske resultat efter reperfusionsbehandling i aldrende befolkning tyder på, at reperfusionsterapi i sig selv faktisk forværrer hjertemuskelskade, en veldefineret klinisk proces kaldet myokardie-reperfusionsskade. Reperfusionsskade udgør en kontinuerlig (timer til dage) hjertemuskelskadeproces efter PCI eller trombose. Overdreven reperfusionsskade kan opveje nettofordelen ved genoprettelse af koronar blodgennemstrømning hos AMI-patienter. For disse AMI-overlevere fører massiv hjertemuskelskade på grund af iskæmi/reperfusionsskade til kongestiv hjertesvigt (CHF), som medfører høj risiko for pludselig død og langvarig sygelighed.

Den uundgåelige dødelige reperfusionsskade efter reperfusion forbliver et uløst klinisk problem. Til dato er der intet lægemiddel tilgængeligt, som kan reducere reperfusionsskade forbundet med PCI eller andre modaliteter af koronar arterie revaskularisering. En nylig præklinisk undersøgelse fra vores gruppe viser, at kombinationsbehandling med milrinon+esmolol, når den gives før reperfusionens begyndelse, reducerer infarktstørrelsen i en dyremodel med AMI efterfulgt af reperfusion. I et fase I klinisk forsøg fra vores team har det vist sig, at kombinationsbehandling med milrinon+esmolol er sikker hos patienter med AMI, der gennemgår PCI. Hvis den infarktstørrelsesbegrænsende effekt, der er observeret i vores prækliniske data, kan replikeres hos mennesker, vil denne foreslåede terapi blive den første af denne art til at behandle klinisk reperfusionsskade.

Det foreslåede projekt er et proof-of-concept-studie for at afgøre, om kombinationsadministrationen af ​​milrinon+esmolol ved begyndelsen af ​​reperfusion reducerer infarktstørrelsen hos patienter med S-T elevation MI (STEMI).

STUDIEMETODER

Målrettet tilmelding Den samlede tilmelding vil være 60 patienter (30 aktive/30 placebo) baseret på effektberegning for at opnå 30 % reduktion i hjertebiomarkør.

Inklusions- og udelukkelseskriterier Mænd og kvinder, 18 år eller ældre, som er til stede inden for 12 timer efter debut af brystsmerter, som har ST-segment elevation på mere end 0,1 mV i to sammenhængende afledninger, og for hvem den kliniske beslutning er lavet til at behandle med PCI vil være berettiget til tilmelding. Patienter med hjertestop, ventrikulær fibrillering, kardiogent shock, stenttrombose, tidligere akut myokardieinfarkt eller angina inden for 48 timer før infarkt vil ikke inkluderes i undersøgelsen. Patienter med okklusion af venstre hoved- eller venstre cirkumfleks koronararterie eller med tegn på koronar collateral til regionen med risiko ved initial koronar angiografi (på indlæggelsestidspunktet) vil blive udelukket. Patienter, der er gravide, vil ikke blive inkluderet. Endelig vil patienter, der har en lidelse, der er forbundet med immunologisk dysfunktion (f.eks. cancer, lymfom, en positiv serologisk test for det humane immundefektvirus eller hepatitis) senest 6 måneder før præsentationen blive udelukket.

Lægemiddelinfusionsprotokol Efter at koronar angiografi er blevet udført, men før stenten er implanteret, vil patienter, der opfylder tilmeldingskriterierne, blive tilfældigt tildelt enten milrinon+esmolol-gruppen eller placebogruppen. Randomisering blev udført ved brug af en computergenereret randomiseringssekvens.

Cirka 5 minutter før stentudlægning begynder patienterne i milrinone+esmolol-gruppen at modtage kontinuerlig intravenøs lægemiddelinfusion i 10 minutter. Milrinone og esmolol (hver i 10 ml volumen) vil blive placeret i to separate sprøjter, der forbindes til deres respektive venekatetre.

Dosering af undersøgelseslægemidler: Sprøjte #1 Milrinone 5 ug/kg/min Sprøjte #2 Esmolol 10 ug/kg/min.

Ovenstående dosisvalg er baseret på vores offentliggjorte kliniske fase I-studie, hvor kombinationsinfusion af lægemidler kun producerer en minimal ændring i hæmodynamikken uden andre sikkerhedsproblemer under PCI-behandling hos patienter med STEMI.

Primære og sekundære endepunkter Det primære endepunkt er reduktionen af ​​infarktstørrelsen som vurderet ved måling af hjertebiomarkør-kreatinkinase (CK). De primære sekundære endepunkter er reduktionen af ​​CK-MB og troponin I. Blodprøver vil blive udtaget ved indlæggelse og gentagne gange efter henholdsvis 4 timer, 12 timer, 24 timer, 36 timer, 48 timer og 72 timer. . Arealet under kurven (AUC) (udtrykt i vilkårlige enheder) for CK, CK-MB og troponin I-frigivelse vil blive målt i hver patient ved computerstyret planimetri. Det andet sekundære endepunkt er infarktstørrelsen målt ved området med forsinket hyperforstærkning, der blev set på hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI), vurderet på dag 5 efter infarkt.

Andre endepunkter Vi vil registrere den kumulative forekomst af alvorlige bivirkninger, der opstod inden for de første 48 timer efter reperfusion, herunder død, hjertesvigt, akut myokardieinfarkt, slagtilfælde, tilbagevendende iskæmi, behovet for gentagen revaskularisering, nyreinsufficiens, vaskulære komplikationer og blødende. Vi vurderer også specifikt infarktrelaterede bivirkninger, herunder hjertesvigt og ventrikulær fibrillering. Derudover vil en måned efter AMI blive registreret hjertehændelser, og den globale venstre ventrikelfunktion vil blive vurderet ved ekkokardiografi.

Statistiske og analytiske planer

1. Generelle overvejelser De primære og sekundære endepunkter for effektiviteten af ​​lægemiddelundersøgelsen vil blive analyseret ved hjælp af passende statistiske metoder.
2. Sikkerhedsanalyser Alle kliniske tegn/symptomer, kendte bivirkninger af forsøgsmedicinen, medicinske hændelser vil blive overvåget og registreret. De vil blive analyseret ved hjælp af passende statistiske metoder.

ETISKE OVERVEJELSER Informeret samtykke Investigatoren eller hans udpegede personale vil indhente skriftligt samtykke fra hver patient, før undersøgelsen udføres. Forud for dette vil investigator eller hans/hendes delegerede informere hver patient om de mål, fordele, risici og krav, som undersøgelsen pålægger, samt undersøgelsesprodukternes art.

Patienten vil få udleveret en informations- og samtykkeerklæring i et klart, enkelt sprog.

Patienten vil få god tid til at forhøre sig om detaljerne i undersøgelsen og til at beslutte, om han vil deltage i undersøgelsen eller ej.

To originale informations- og samtykkeformularer vil blive udfyldt, dateret og underskrevet personligt af patienten og af den person, der er ansvarlig for at indsamle det informerede samtykke. Hvis patienten ikke kan læse, vil et uvildigt vidne være til stede under hele samtalen om informeret samtykke. Patienten skal give samtykke mundtligt og, hvis han er i stand til det, udfylde, underskrive og personligt datere informations- og samtykkeformularen. Vidnet skal herefter udfylde, underskrive og datere skemaet sammen med den ansvarlige for indsamlingen af ​​det informerede samtykke. Patienten vil få udleveret en underskrevet original samtykkeerklæring; den anden original vil blive opbevaret af efterforskeren.

Fortrolighed af data og patientjournaler Alle evalueringsskemaer, rapporter og andre optegnelser vil blive kodet for at bevare emnets fortrolighed. Forskningsdataene vil blive gemt på PI's stand-alone bærbare computer med adgangskodebeskyttet. Kliniske oplysninger vil ikke blive frigivet uden skriftlig tilladelse fra forsøgspersonen, undtagen hvis det er nødvendigt for overvågning af relevante myndigheder.