Jednoczesne leczenie milrinonem i esmololem u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (COMET-AMI)

TŁO I UZASADNIENIE

Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI) jest główną przyczyną śmierci w krajach rozwiniętych. Po AMI standardem postępowania jest terapia reperfuzyjna z przezskórną interwencją wieńcową (PCI). W metaanalizach wykazano, że PCI zmniejsza śmiertelność w porównaniu z trombolizą. Pomimo tej poprawy wyników śmiertelność po AMI utrzymuje się na poziomie 4-6% w populacji ogólnej. PCI nie była skuteczna w zmniejszaniu śmiertelności u pacjentów w podeszłym wieku. W rzeczywistości wczesna terapia reperfuzyjna może zwiększyć śmiertelność w starzejącej się populacji. Pogarszający się wynik kliniczny po terapii reperfuzyjnej w starzejącej się populacji sugeruje, że terapia reperfuzyjna sama w sobie w rzeczywistości nasila uszkodzenie mięśnia sercowego, co jest dobrze zdefiniowanym procesem klinicznym zwanym uszkodzeniem reperfuzyjnym mięśnia sercowego. Uraz reperfuzyjny stanowi ciągły (godziny lub dni) proces uszkodzenia mięśnia sercowego po PCI lub zakrzepicy. Nadmierne uszkodzenie reperfuzyjne może zniwelować korzyści netto z przywrócenia przepływu wieńcowego u pacjentów z AMI. U osób, które przeżyły AMI, masywne uszkodzenie mięśnia sercowego spowodowane uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym prowadzi do zastoinowej niewydolności serca (CHF), która niesie ze sobą wysokie ryzyko nagłej śmierci i długotrwałej zachorowalności.

Nieuniknione śmiertelne uszkodzenie reperfuzyjne po reperfuzji pozostaje nierozwiązanym problemem klinicznym. Do tej pory nie ma dostępnego leku, który mógłby zmniejszyć uszkodzenie reperfuzyjne związane z PCI lub innymi metodami rewaskularyzacji tętnic wieńcowych. Niedawne badanie przedkliniczne przeprowadzone przez naszą grupę wykazało, że terapia skojarzona milrinonem + esmololem podana przed początkiem reperfuzji zmniejsza rozmiar zawału w modelu zwierzęcym z AMI, po którym następuje reperfuzja. W badaniu klinicznym I fazy przeprowadzonym przez nasz zespół wykazano, że terapia skojarzona milrinonem + esmololem jest bezpieczna u pacjentów z AMI poddawanych PCI. Jeśli efekt ograniczający rozmiar zawału obserwowany w naszych danych przedklinicznych można powtórzyć u ludzi, ta proponowana terapia stanie się pierwszą tego rodzaju w leczeniu klinicznego urazu reperfuzyjnego.

Proponowany projekt jest badaniem potwierdzającym słuszność koncepcji, mającym na celu ustalenie, czy skojarzone podawanie milrinonu i esmololu na początku reperfuzji zmniejsza rozmiar zawału u pacjentów z MI z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

METODY BADANIA

Ukierunkowana rekrutacja Całkowita rekrutacja wyniesie 60 pacjentów (30 aktywnych/30 placebo) w oparciu o obliczenie mocy dla osiągnięcia 30% redukcji biomarkera sercowego.

Kryteria włączenia i wyłączenia Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi, którzy zgłaszają się w ciągu 12 godzin od wystąpienia bólu w klatce piersiowej, u których uniesienie odcinka ST jest większe niż 0,1 mV w dwóch sąsiednich odprowadzeniach i dla których decyzja kliniczna jest kwalifikowani do leczenia za pomocą PCI będą kwalifikować się do rejestracji. Pacjenci z zatrzymaniem krążenia, migotaniem komór, wstrząsem kardiogennym, zakrzepicą w stencie, przebytym ostrym zawałem mięśnia sercowego lub dusznicą bolesną w ciągu 48 godzin przed zawałem nie będą włączeni do badania. Pacjenci z niedrożnością lewej tętnicy głównej lub okalającej lewą tętnicę wieńcową lub z potwierdzonymi naczyniami obocznymi wieńcowymi w regionie zagrożonym we wstępnej angiografii wieńcowej (w momencie przyjęcia) zostaną wykluczeni. Pacjentki w ciąży nie będą uwzględniane. Wreszcie, wykluczeni zostaną pacjenci, u których jakiekolwiek zaburzenie jest związane z dysfunkcją immunologiczną (np. rak, chłoniak, pozytywny wynik testu serologicznego na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub zapalenie wątroby) w okresie późniejszym niż 6 miesięcy przed prezentacją.

Protokół wlewu leku Po wykonaniu koronarografii, ale przed wszczepieniem stentu, pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną losowo przydzieleni do grupy milrinon + esmolol lub do grupy placebo. Randomizację przeprowadzono przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji randomizacji.

Około 5 minut przed założeniem stentu pacjenci z grupy milrinon + esmolol rozpoczynają ciągły dożylny wlew leku przez 10 minut. Milrinon i esmolol (każdy w objętości 10 ml) zostaną umieszczone w dwóch oddzielnych strzykawkach podłączonych do odpowiednich cewników żylnych.

Dawkowanie badanych leków: Strzykawka nr 1 Milrinon 5 ug/kg/min Strzykawka nr 2 Esmolol 10 ug/kg/min

Powyższy dobór dawkowania opiera się na opublikowanym przez nas badaniu klinicznym I fazy, w którym wlew skojarzonego leku powoduje jedynie minimalną zmianę parametrów hemodynamicznych bez innych problemów związanych z bezpieczeństwem podczas leczenia PCI u pacjentów ze STEMI.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmniejszenie rozmiaru zawału oceniane na podstawie pomiaru sercowego biomarkera kinazy kreatynowej (CK). Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi są zmniejszenie CK-MB i troponiny I. Próbki krwi będą pobierane przy przyjęciu i wielokrotnie odpowiednio po 4, 12, 24, 36, 48 i 72 godzinach . Pole pod krzywą (AUC) (wyrażone w dowolnych jednostkach) dla uwalniania CK, CK-MB i troponiny I będzie mierzone u każdego pacjenta za pomocą komputerowej planimetrii. Drugim drugorzędowym punktem końcowym jest rozmiar zawału mierzony na podstawie obszaru opóźnionego hiperwzmocnienia, który obserwowano w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego serca (MRI), ocenianym w dniu 5 po zawale.

Inne punkty końcowe Zarejestrujemy łączną częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły w ciągu pierwszych 48 godzin po reperfuzji, w tym zgon, niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, udar, nawracające niedokrwienie, konieczność ponownej rewaskularyzacji, niewydolność nerek, powikłania naczyniowe i krwawienie. Oceniamy również szczegółowo zdarzenia niepożądane związane z zawałem, w tym niewydolność serca i migotanie komór. Dodatkowo, miesiąc po zawale mięśnia sercowego, rejestrowane będą zdarzenia sercowe i oceniana będzie ogólna czynność lewej komory za pomocą echokardiografii.

Plany statystyczne i analityczne

1. Uwagi ogólne Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe skuteczności badania leku zostaną przeanalizowane przy użyciu odpowiednich metod statystycznych.
2. Analizy bezpieczeństwa Wszystkie oznaki/symptomy kliniczne, znane działania niepożądane badanych leków, zdarzenia medyczne będą monitorowane i rejestrowane. Zostaną one przeanalizowane przy użyciu odpowiednich metod statystycznych.

WZGLĘDY ETYCZNE Świadoma zgoda Badacz lub wyznaczony przez niego personel zbierze pisemną zgodę od każdego pacjenta przed przeprowadzeniem badania. Wcześniej badacz lub osoba przez niego upoważniona poinformuje każdego pacjenta o celach, korzyściach, ryzyku i wymaganiach związanych z badaniem, a także o charakterze badanych produktów.

Pacjent otrzyma formularz informacji i zgody napisany jasnym, prostym językiem.

Pacjent będzie miał wystarczająco dużo czasu, aby zapytać o szczegóły badania i zdecydować, czy wziąć udział w badaniu.

Dwa oryginalne formularze informacji i zgody zostaną wypełnione, opatrzone datą i podpisane własnoręcznie przez pacjenta i osobę odpowiedzialną za zebranie świadomej zgody. Jeśli pacjent nie potrafi czytać, podczas całej dyskusji na temat świadomej zgody będzie obecny bezstronny świadek. Pacjent musi wyrazić zgodę ustnie oraz, jeśli jest to możliwe, wypełnić, podpisać i własnoręcznie opatrzyć datą informacje i formularz zgody. Następnie świadek musi wypełnić, podpisać i opatrzyć datą formularz wraz z osobą odpowiedzialną za zebranie świadomej zgody. Pacjent otrzyma jeden podpisany oryginalny formularz zgody; drugi oryginał zostanie zatrzymany przez badacza.

Poufność danych i rejestrów pacjentów Wszystkie formularze oceny, raporty i inne zapisy będą kodowane w celu zachowania poufności pacjentów. Dane badawcze będą przechowywane na samodzielnym laptopie PI chronionym hasłem. Informacje kliniczne nie zostaną ujawnione bez pisemnej zgody podmiotu, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to konieczne do monitorowania przez odpowiednie władze.