Samtidig behandling med Milrinon och Esmolol hos patienter med akut hjärtinfarkt (COMET-AMI)

BAKGRUND OCH BAKGRUND

Akut hjärtinfarkt (AMI) är den vanligaste dödsorsaken i den utvecklade världen. Efter AMI är reperfusionsterapi med perkutan kranskärlsintervention (PCI) standardvården. PCI har i metaanalyser visat sig minska dödligheten jämfört med trombolys. Trots denna förbättring i resultat är dödligheten efter AMI fortfarande 4-6 % i den allmänna befolkningen. PCI har inte varit effektivt för att minska dödligheten hos äldre patienter. I själva verket kan emergent reperfusionsterapi öka dödligheten i en åldrande befolkning. Det försämrade kliniska resultatet efter reperfusionsterapi i åldrande befolkning tyder på att reperfusionsterapi i sig faktiskt förvärrar hjärtmuskelskador, en väldefinierad klinisk process som kallas myokard reperfusionsskada. Reperfusionsskada utgör en kontinuerlig (timmar till dagar) hjärtmuskelskadaprocess efter PCI eller trombos. Överdriven reperfusionsskada kan kompensera nettovinsten av återställande av koronar blodflöde hos AMI-patienter. För de AMI-överlevande leder massiv hjärtmuskelskada på grund av ischemi/reperfusionsskada till kronisk hjärtsvikt (CHF) som medför hög risk för plötslig död och långvarig sjuklighet.

Den oundvikliga dödliga reperfusionsskadan efter reperfusion förblir ett olöst kliniskt problem. Hittills finns det inget läkemedel tillgängligt som kan minska reperfusionsskada i samband med PCI eller andra modaliteter av koronarartärrevaskularisering. En nyligen genomförd preklinisk studie från vår grupp visar att kombinationsbehandling med milrinon+esmolol när den ges före reperfusionsstart minskar infarktstorleken i en djurmodell med AMI följt av reperfusion. I en klinisk fas I-studie från vårt team har det visat sig att kombinationsbehandling med milrinon+esmolol är säker hos patienter med AMI som genomgår PCI. Om den infarktstorleksbegränsande effekten som observerats i våra prekliniska data kan replikeras i människor, kommer denna föreslagna terapi att bli den första av detta slag för att behandla klinisk reperfusionsskada.

Det föreslagna projektet är en proof-of-concept-studie för att avgöra om kombinationsadministrering av milrinon+esmolol vid början av reperfusion minskar infarktstorleken hos patienter med S-T-höjning MI (STEMI).

STUDIEMETODER

Riktad inskrivning Den totala inskrivningen kommer att vara 60 patienter (30 aktiva/30 placebo) baserat på effektberäkning för att uppnå 30 % minskning av hjärtbiomarkörer.

Inklusions- och uteslutningskriterier Män och kvinnor, 18 år eller äldre, som uppträder inom 12 timmar efter uppkomsten av bröstsmärtor, som har ST-segmentförhöjning på mer än 0,1 mV i två sammanhängande avledningar, och för vilka det kliniska beslutet är gjorda för att behandla med PCI kommer att vara berättigade till registrering. Patienter med hjärtstillestånd, ventrikelflimmer, kardiogen chock, stenttrombos, tidigare akut hjärtinfarkt eller angina inom 48 timmar före infarkt kommer inte att inkluderas i studien. Patienter med ocklusion av den vänstra huvud- eller vänstra cirkumflexa kransartären eller med tecken på kranskärlskollateraler till regionen med risk vid initial kranskärlsangiografi (vid tidpunkten för inläggningen) kommer att exkluderas. Patienter som är gravida kommer inte att inkluderas. Slutligen kommer patienter som har någon störning som är associerad med immunologisk dysfunktion (t.ex. cancer, lymfom, ett positivt serologiskt test för humant immunbristvirus eller hepatit) mer nyligen än 6 månader före presentationen att uteslutas.

Läkemedelsinfusionsprotokoll Efter att kranskärlsangiografi har utförts men innan stenten implanteras kommer patienter som uppfyller inskrivningskriterierna att slumpmässigt tilldelas antingen milrinon+esmololgruppen eller placebogruppen. Randomisering utfördes med användning av en datorgenererad randomiseringssekvens.

Cirka 5 minuter innan stentplacering börjar patienterna i gruppen milrinone+esmolol att få kontinuerlig intravenös läkemedelsinfusion under 10 minuter. Milrinone och esmolol (vardera i 10 ml volym) kommer att placeras i två separata sprutor som ansluts till sina respektive venkatetrar.

Dosering av studieläkemedel: Spruta #1 Milrinone 5 ug/kg/min Spruta #2 Esmolol 10 ug/kg/min

Ovanstående dosval baseras på vår publicerade kliniska fas I-studie där kombinationsläkemedelsinfusion endast ger en minimal förändring av hemodynamiken utan andra säkerhetsproblem under PCI-behandling hos patienter med STEMI.

Primära och sekundära effektmått Det primära effektmåttet är minskningen av infarktstorleken, utvärderad genom mätning av hjärtbiomarkörkreatinkinas (CK). De huvudsakliga sekundära effektmåtten är minskningen av CK-MB och troponin I. Blodprover kommer att tas vid intagningen och upprepade gånger efter 4 timmar, 12 timmar, 24 timmar, 36 timmar, 48 timmar respektive 72 timmar. . Arean under kurvan (AUC) (uttryckt i godtyckliga enheter) för CK, CK-MB och troponin I-frisättning kommer att mätas i varje patient genom datoriserad planimetri. Den andra sekundära slutpunkten är infarktstorleken mätt med området med fördröjd hyperförstärkning som sågs på magnetisk magnetisk resonanstomografi (MRI), bedömd dag 5 efter infarkt.

Andra effektmått Vi kommer att registrera den kumulativa incidensen av allvarliga biverkningar som inträffade inom de första 48 timmarna efter reperfusion, inklusive död, hjärtsvikt, akut hjärtinfarkt, stroke, återkommande ischemi, behovet av upprepad revaskularisering, njurinsufficiens, vaskulära komplikationer och blödning. Vi bedömer också specifikt infarktrelaterade biverkningar, inklusive hjärtsvikt och ventrikelflimmer. Dessutom, en månad efter AMI, kommer hjärthändelser att registreras och global vänsterkammarfunktion kommer att bedömas med ekokardiografi.

Statistiska och analytiska planer

1. Allmänna överväganden De primära och sekundära effektmåtten för läkemedelsstudiens effektivitet kommer att analyseras med hjälp av lämpliga statistiska metoder.
2. Säkerhetsanalyser Alla kliniska tecken/symtom, kända biverkningar av prövningsläkemedlen, medicinska händelser kommer att övervakas och registreras. De kommer att analyseras med hjälp av lämpliga statistiska metoder.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN Informerat samtycke Utredaren eller hans utsedda personal kommer att samla in skriftligt medgivande från varje patient innan studien utförs. Dessförinnan kommer utredaren eller hans/hennes ombud att informera varje patient om målen, fördelarna, riskerna och kraven som ställs av studien, såväl som studieprodukternas karaktär.

Patienten kommer att få ett informations- och samtyckesformulär på ett tydligt och enkelt språk.

Patienten kommer att ges gott om tid att fråga om detaljerna i studien och att bestämma om han vill delta i studien eller inte.

Två originalformulär för information och samtycke kommer att fyllas i, dateras och undertecknas personligen av patienten och av den person som ansvarar för att samla in det informerade samtycket. Om patienten inte kan läsa kommer ett opartiskt vittne att vara närvarande under hela samtalet med informerat samtycke. Patienten ska ge sitt samtycke muntligt och, om han kan göra det, fylla i, underteckna och personligen datera informations- och samtyckesformuläret. Vittnet ska sedan fylla i, underteckna och datera blanketten tillsammans med den som ansvarar för insamlingen av det informerade samtycket. Patienten kommer att få ett undertecknat originalformulär för samtycke; det andra originalet kommer att bevaras av utredaren.

Sekretess för data och patientjournaler Alla utvärderingsformulär, rapporter och andra register kommer att kodas för att upprätthålla ämnets konfidentialitet. Forskningsdata kommer att lagras på PI:s fristående bärbara dator med lösenordsskyddad. Klinisk information kommer inte att släppas utan skriftligt tillstånd från försökspersonen, förutom när det är nödvändigt för övervakning av relevanta myndigheter.