Samanaikainen Milrinonin ja Esmololin hoito potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti (COMET-AMI)

TAUSTA JA PERUSTELUT

Akuutti sydäninfarkti (AMI) on yleisin kuolinsyy kehittyneissä maissa. AMI:n jälkeen reperfuusiohoito perkutaanisella sepelvaltimon interventiolla (PCI) on hoidon standardi. PCI:n on meta-analyyseissä osoitettu vähentävän kuolleisuutta trombolyysiin verrattuna. Tästä tuloksen paranemisesta huolimatta AMI:n aiheuttama kuolleisuus on edelleen 4–6 prosenttia väestöstä. PCI ei ole vähentänyt tehokkaasti iäkkäiden potilaiden kuolleisuutta. Itse asiassa uusi reperfuusiohoito voi lisätä ikääntyvän väestön kuolleisuutta. Ikääntyvän väestön reperfuusiohoidon jälkeinen kliinisen lopputuloksen heikkeneminen viittaa siihen, että reperfuusiohoito sinänsä pahentaa sydänlihasvaurioita, hyvin määriteltyä kliinistä prosessia, jota kutsutaan sydänlihaksen reperfuusiovaurioksi. Reperfuusiovaurio aiheuttaa jatkuvan (tuneista päiviin) sydänlihasvaurioprosessin PCI:n tai tromboosin jälkeen. Liiallinen reperfuusiovaurio voi kompensoida sepelvaltimoverenkierron palautumisen nettohyötyä AMI-potilailla. AMI:stä selviytyneille iskemian/reperfuusiovaurion aiheuttama massiivinen sydänlihasvaurio johtaa sydämen vajaatoimintaan (CHF), johon liittyy suuri äkillisen kuoleman ja pitkäaikaisen sairastuvuuden riski.

Reperfuusion jälkeinen väistämätön tappava reperfuusiovaurio on edelleen ratkaisematon kliininen ongelma. Toistaiseksi ei ole saatavilla lääkettä, joka voisi vähentää PCI:hen tai muihin sepelvaltimoiden revaskularisaatioon liittyviä reperfuusiovaurioita. Ryhmämme äskettäinen prekliininen tutkimus osoittaa, että yhdistelmähoito milrinonin + esmololin kanssa, kun sitä annetaan ennen reperfuusion alkamista, vähentää infarktin kokoa eläinmallissa, jossa on AMI, jota seuraa reperfuusio. Tiimimme I vaiheen kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu, että yhdistelmähoito milrinonin + esmololin kanssa on turvallista AMI-potilailla, joille tehdään PCI. Jos prekliinisissä tiedoissamme havaittu infarktin kokoa rajoittava vaikutus voidaan toistaa ihmisillä, tästä ehdotetusta hoidosta tulee ensimmäinen tämän tyyppinen kliinisen reperfuusiovaurion hoito.

Ehdotettu projekti on proof-of-concept -tutkimus, jonka tarkoituksena on määrittää, vähentääkö milrinonin ja esmololin yhdistelmähoito reperfuusion alkaessa infarktin kokoa potilailla, joilla on S-T-korkeus MI (STEMI).

TUTKIMUSMENETELMÄT

Kohdennettu ilmoittautuminen Potilaiden kokonaismäärä on 60 (30 aktiivista/30 lumelääkettä) teholaskelman perusteella, jotta saavutetaan 30 %:n vähennys sydämen biomarkkereissa.

Sisällytämis- ja poissulkemiskriteerit Miehet ja naiset, 18-vuotiaat tai vanhemmat, jotka ilmaantuvat 12 tunnin sisällä rintakivun alkamisesta, joilla on ST-segmentin nousu yli 0,1 mV kahdessa vierekkäisessä johdossa ja joille kliininen päätös on tehty PCI-hoitoon tehtyjä henkilöitä voidaan ilmoittautua. Potilaita, joilla on sydämenpysähdys, kammiovärinä, kardiogeeninen sokki, stenttitromboosi, aiempi akuutti sydäninfarkti tai angina pectoris 48 tunnin sisällä ennen infarktia, ei oteta mukaan tutkimukseen. Potilaat, joilla on vasemman pää- tai vasemman ympärikummaisen sepelvaltimon tukkeuma tai joilla on todisteita sepelvaltimon kollateraaleista riskialueella ensimmäisessä sepelvaltimon angiografiassa (vastaanottohetkellä), suljetaan pois. Raskaana olevia potilaita ei oteta mukaan. Lopuksi poissuljetaan potilaat, joilla on jokin sairaus, joka liittyy immunologiseen toimintahäiriöön (esim. syöpä, lymfooma, positiivinen serologinen testi ihmisen immuunikatoviruksen varalta tai hepatiitti) viime aikoina yli 6 kuukautta ennen esilletuloa.

Lääkeinfuusioprotokolla Kun sepelvaltimon angiografia on suoritettu, mutta ennen stentin istutusta, potilaat, jotka täyttävät ilmoittautumiskriteerit, jaetaan satunnaisesti joko milrinoni+esmololi- tai lumelääkeryhmään. Satunnaistaminen suoritettiin käyttämällä tietokoneella luotua satunnaistamissekvenssiä.

Noin 5 minuuttia ennen stentin asentamista milrinoni+esmololi-ryhmän potilaat alkavat saada jatkuvaa suonensisäistä lääkeinfuusiota 10 minuutin ajan. Milrinoni ja esmololi (kumpikin 10 ml:n tilavuudessa) asetetaan kahteen erilliseen ruiskuun, jotka on liitetty vastaaviin laskimokatetriin.

Tutkimuslääkkeiden annostus: Ruisku #1 Milrinone 5 ug/kg/min Ruisku #2 Esmolol 10 ug/kg/min

Yllä oleva annosvalinta perustuu julkaistuun kliinisen vaiheen I tutkimukseemme, jossa yhdistelmälääkeinfuusio tuottaa vain minimaalisen muutoksen hemodynamiikassa ilman muita turvallisuusongelmia PCI-hoidon aikana potilailla, joilla on STEMI.

Ensisijainen ja toissijainen päätetapahtuma Ensisijainen päätetapahtuma on infarktin koon pieneneminen mitattuna sydämen biomarkkerikreatiinikinaasin (CK) mittauksella. Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat ovat CK-MB:n ja troponiini I:n väheneminen. Verinäytteet otetaan vastaanoton yhteydessä ja toistuvasti 4 tunnin, 12 tunnin, 24 tunnin, 36 tunnin, 48 tunnin ja 72 tunnin kohdalla. . Käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) (ilmaistuna mielivaltaisina yksiköinä) CK:n, CK-MB:n ja troponiini I:n vapautumiselle mitataan jokaisesta potilaasta tietokoneistetun planimetrian avulla. Toinen toissijainen päätepiste on infarktin koko mitattuna viivästyneen liikakasvun alueella, joka havaittiin sydämen magneettikuvauksessa (MRI), joka arvioitiin päivänä 5 infarktin jälkeen.

Muut päätepisteet Kirjaamme merkittävien haittatapahtumien kumulatiivisen ilmaantuvuuden, jotka tapahtuivat ensimmäisten 48 tunnin aikana reperfuusion jälkeen, mukaan lukien kuolema, sydämen vajaatoiminta, akuutti sydäninfarkti, aivohalvaus, toistuva iskemia, toistuvan revaskularisoinnin tarve, munuaisten vajaatoiminta, verisuonikomplikaatiot ja verenvuotoa. Arvioimme myös erityisesti infarktiin liittyviä haittatapahtumia, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta ja kammiovärinä. Lisäksi kuukausi AMI:n jälkeen sydäntapahtumat kirjataan ja vasemman kammion globaali toiminta arvioidaan kaikukardiografialla.

Tilastolliset ja analyyttiset suunnitelmat

1. Yleisiä huomioita Lääketutkimuksen tehokkuuden ensisijaiset ja toissijaiset päätetapahtumat analysoidaan käyttämällä asianmukaisia ​​tilastollisia menetelmiä.
2. Turvallisuusanalyysit Kaikkia kliinisiä merkkejä/oireita, koelääkkeiden tunnettuja haittavaikutuksia ja lääketieteellisiä tapahtumia seurataan ja kirjataan. Ne analysoidaan asianmukaisin tilastollisin menetelmin.

EETTISET NÄKÖKOHDAT Tietoinen suostumus Tutkija tai hänen nimeämä henkilökuntansa kerää kirjallisen suostumuksen jokaiselta potilaalta ennen tutkimuksen suorittamista. Ennen tätä tutkija tai hänen edustajansa tiedottaa jokaiselle potilaalle tutkimuksen tavoitteista, hyödyistä, riskeistä ja vaatimuksista sekä tutkimustuotteiden luonteesta.

Potilaalle toimitetaan tieto- ja suostumuslomake selkeällä ja yksinkertaisella kielellä.

Potilaalle annetaan runsaasti aikaa tiedustella tutkimuksen yksityiskohtia ja päättää, osallistuuko hän tutkimukseen vai ei.

Potilas ja tietoon perustuvan suostumuksen keräämisestä vastaava henkilö täyttävät, päivättävät ja allekirjoittavat kaksi alkuperäistä tieto- ja suostumuslomaketta. Jos potilas ei osaa lukea, puolueeton todistaja on läsnä koko tietoisen suostumuskeskustelun ajan. Potilaan tulee antaa suostumus suullisesti ja, mikäli pystyy siihen, täytettävä, allekirjoitettava ja päivättävä tieto- ja suostumuslomake henkilökohtaisesti. Todistajan on tämän jälkeen täytettävä, allekirjoitettava ja päivättävä lomake yhdessä tietoisen suostumuksen keräämisestä vastaavan henkilön kanssa. Potilaalle annetaan yksi allekirjoitettu alkuperäinen suostumuslomake; toinen alkuperäinen jää tutkijalle.

Tietojen ja potilastietojen luottamuksellisuus Kaikki arviointilomakkeet, raportit ja muut tietueet koodataan aiheen luottamuksellisuuden säilyttämiseksi. Tutkimustiedot tallennetaan PI:n erilliselle kannettavalle tietokoneelle salasanalla suojatulla tavalla. Kliinisiä tietoja ei luovuteta ilman tutkittavan kirjallista lupaa, paitsi jos se on tarpeen asianomaisten viranomaisten valvontaa varten.