Gelijktijdige behandeling met milrinon en esmolol bij patiënten met een acuut myocardinfarct (COMET-AMI)

ACHTERGROND EN RATIONALE

Acuut myocardinfarct (AMI) is de belangrijkste doodsoorzaak in de ontwikkelde wereld. Na AMI is reperfusietherapie met percutane coronaire interventie (PCI) de standaardbehandeling. In meta-analyses is aangetoond dat PCI de mortaliteit verlaagt in vergelijking met trombolyse. Ondanks deze verbetering van de uitkomst blijft de mortaliteit na AMI 4-6% in de algemene bevolking. PCI is niet effectief geweest in het verminderen van de mortaliteit bij oudere patiënten. In feite kan opkomende reperfusietherapie de mortaliteit bij een vergrijzende bevolking verhogen. De verslechtering van de klinische uitkomst na reperfusietherapie bij een ouder wordende bevolking suggereert dat reperfusietherapie per se de schade aan de hartspier verergert, een goed gedefinieerd klinisch proces dat myocardiale reperfusieschade wordt genoemd. Reperfusieletsel vormt een continu (uren tot dagen) proces van hartspierbeschadiging na PCI of trombose. Overmatige reperfusieschade kan het netto voordeel van herstel van de coronaire bloedstroom bij AMI-patiënten tenietdoen. Voor die AMI-overlevenden leidt massale hartspierbeschadiging als gevolg van ischemie/reperfusieletsel tot congestief hartfalen (CHF), wat een hoog risico op plotseling overlijden en langdurige morbiditeit met zich meebrengt.

De onvermijdelijke dodelijke reperfusieschade na reperfusie blijft een onopgelost klinisch probleem. Tot op heden is er geen medicijn beschikbaar dat reperfusieschade geassocieerd met PCI of andere modaliteiten van revascularisatie van de kransslagader kan verminderen. Een recente preklinische studie van onze groep toont aan dat combinatietherapie met milrinon + esmolol, indien gegeven vóór het begin van reperfusie, de grootte van het infarct vermindert in een diermodel met AMI gevolgd door reperfusie. In een klinische fase I-studie van ons team is aangetoond dat combinatietherapie met milrinon+esmolol veilig is bij patiënten met AMI die een PCI ondergaan. Als het infarctgrootte-beperkende effect waargenomen in onze preklinische gegevens kan worden gerepliceerd bij menselijke proefpersonen, zal deze voorgestelde therapie de eerste van deze soort worden om klinische reperfusieschade te behandelen.

Het voorgestelde project is een proof-of-concept-studie om te bepalen of de gecombineerde toediening van milrinon + esmolol bij het begin van reperfusie de infarctgrootte vermindert bij patiënten met ST-elevatie MI (STEMI).

STUDIE METHODEN

Gerichte inschrijving De totale inschrijving zal 60 patiënten zijn (30 actief/30 placebo) op basis van powerberekening voor het bereiken van 30% vermindering van cardiale biomarker.

Criteria voor opname en uitsluiting Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder die zich presenteren binnen 12 uur na het begin van pijn op de borst, die een ST-segmentstijging hebben van meer dan 0,1 mV in twee aaneengesloten afleidingen, en voor wie de klinische beslissing is gemaakt om te behandelen met PCI komen in aanmerking voor inschrijving. Patiënten met hartstilstand, ventriculaire fibrillatie, cardiogene shock, stenttrombose, eerder acuut myocardinfarct of angina pectoris binnen 48 uur vóór het infarct worden niet in het onderzoek opgenomen. Patiënten met occlusie van de linker hoofd- of linker circumflex-kransslagader of met bewijs van coronaire collateralen naar de risicoregio bij initiële coronaire angiografie (op het moment van opname) worden uitgesloten. Zwangere patiënten worden niet meegeteld. Ten slotte zullen patiënten die een aandoening hebben die verband houdt met immunologische disfunctie (bijv. kanker, lymfoom, een positieve serologische test voor het humaan immunodeficiëntievirus of hepatitis) meer recent dan 6 maanden vóór de presentatie worden uitgesloten.

Geneesmiddelinfusieprotocol Nadat coronaire angiografie is uitgevoerd maar voordat de stent is geïmplanteerd, worden patiënten die voldoen aan de inschrijvingscriteria willekeurig toegewezen aan de milrinon+esmolol-groep of de placebogroep. Randomisatie werd uitgevoerd met behulp van een door de computer gegenereerde randomisatiereeks.

Ongeveer 5 minuten voordat de stent wordt geplaatst, krijgen de patiënten in de milrinon+esmolol-groep gedurende 10 minuten een continue intraveneuze infusie van geneesmiddelen. Milrinon en esmolol (elk in een volume van 10 ml) worden in twee afzonderlijke spuiten geplaatst die worden verbonden met hun respectieve veneuze katheters.

Dosering van onderzoeksgeneesmiddelen: Spuit #1 Milrinon 5 ug/kg/min Spuit #2 Esmolol 10 ug/kg/min

De bovenstaande doseringskeuze is gebaseerd op onze gepubliceerde klinische fase I-studie waarin een gecombineerde infusie van geneesmiddelen slechts een minimale verandering in de hemodynamica veroorzaakt zonder andere veiligheidsproblemen tijdens PCI-therapie bij patiënten met STEMI.

Primaire en secundaire eindpunten Het primaire eindpunt is de vermindering van de grootte van het infarct zoals beoordeeld door meting van cardiale biomarker creatinekinase (CK). De belangrijkste secundaire eindpunten zijn de reductie van CK-MB en troponine I. Bloedmonsters zullen worden afgenomen bij opname en herhaaldelijk na respectievelijk 4 uur, 12 uur, 24 uur, 36 uur, 48 uur en 72 uur . Het gebied onder de curve (AUC) (uitgedrukt in willekeurige eenheden) voor CK, CK-MB en troponine I-afgifte zal bij elke patiënt worden gemeten door middel van computergestuurde planimetrie. Het andere secundaire eindpunt is de grootte van het infarct, gemeten aan de hand van het gebied van vertraagde hypervergroting dat werd gezien op cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), beoordeeld op dag 5 na het infarct.

Andere eindpunten We registreren de cumulatieve incidentie van ernstige bijwerkingen die optraden binnen de eerste 48 uur na reperfusie, waaronder overlijden, hartfalen, acuut myocardinfarct, beroerte, terugkerende ischemie, de noodzaak van herhaalde revascularisatie, nierinsufficiëntie, vasculaire complicaties en bloeden. We beoordelen ook specifiek infarctgerelateerde bijwerkingen, waaronder hartfalen en ventrikelfibrilleren. Bovendien zullen een maand na een AMI cardiale gebeurtenissen worden geregistreerd en zal de globale linkerventrikelfunctie worden beoordeeld door middel van echocardiografie.

Statistische en analytische plannen

1. Algemene overwegingen De primaire en secundaire eindpunten voor de werkzaamheid van geneesmiddelenonderzoek zullen worden geanalyseerd met behulp van de juiste statistische methoden.
2. Veiligheidsanalyses Alle klinische tekenen/symptomen, bekende bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie, medische gebeurtenissen zullen worden gecontroleerd en geregistreerd. Ze zullen worden geanalyseerd met behulp van de juiste statistische methoden.

ETHISCHE OVERWEGINGEN Geïnformeerde toestemming De onderzoeker of zijn aangewezen staf zal schriftelijke toestemming van elke patiënt verzamelen voordat het onderzoek wordt uitgevoerd. Voorafgaand hieraan zal de onderzoeker of zijn/haar afgevaardigde elke patiënt informeren over de doelstellingen, voordelen, risico's en vereisten opgelegd door de studie, evenals over de aard van de onderzoeksproducten.

De patiënt krijgt een informatie- en toestemmingsformulier in duidelijke, eenvoudige taal.

De patiënt krijgt ruimschoots de tijd om te informeren naar de details van het onderzoek en om te beslissen of hij al dan niet aan het onderzoek wil deelnemen.

Twee originele informatie- en toestemmingsformulieren worden persoonlijk ingevuld, gedateerd en ondertekend door de patiënt en door de persoon die verantwoordelijk is voor het verzamelen van de geïnformeerde toestemming. Als de patiënt niet kan lezen, zal een onpartijdige getuige aanwezig zijn tijdens het gehele gesprek over de geïnformeerde toestemming. De patiënt dient mondeling toestemming te geven en, indien daartoe in staat, het informatie- en toestemmingsformulier in te vullen, te ondertekenen en persoonlijk te dateren. De getuige moet het formulier vervolgens invullen, ondertekenen en dateren samen met de persoon die verantwoordelijk is voor het verzamelen van de geïnformeerde toestemming. De patiënt krijgt één ondertekend origineel toestemmingsformulier; het tweede origineel wordt door de onderzoeker bewaard.

Vertrouwelijkheid van gegevens en patiëntendossiers Alle evaluatieformulieren, rapporten en andere dossiers zullen gecodeerd zijn om de vertrouwelijkheid van het onderwerp te waarborgen. De onderzoeksdata worden met een wachtwoord beveiligd opgeslagen op de stand-alone laptop van PI. Klinische informatie zal niet worden vrijgegeven zonder schriftelijke toestemming van de proefpersoon, behalve indien nodig voor monitoring door relevante autoriteiten.