Samtidig behandling med Milrinon og Esmolol hos pasienter med akutt hjerteinfarkt (COMET-AMI)

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE

Akutt hjerteinfarkt (AMI) er den ledende dødsårsaken i den utviklede verden. Etter AMI er reperfusjonsbehandling med perkutan koronar intervensjon (PCI) standardbehandlingen. PCI har vist seg i metaanalyser å redusere dødelighet sammenlignet med trombolyse. Til tross for denne forbedringen i resultat, forblir dødeligheten etter AMI 4-6 % i befolkningen generelt. PCI har ikke vært effektivt for å redusere dødeligheten hos eldre pasienter. Faktisk kan emergent reperfusjonsterapi øke dødeligheten i aldrende befolkning. Det forverrede kliniske resultatet etter reperfusjonsbehandling i aldrende befolkning antyder at reperfusjonsterapi i seg selv faktisk forverrer hjertemuskelskade, en veldefinert klinisk prosess kalt myokard reperfusjonsskade. Reperfusjonsskade utgjør en kontinuerlig (timer til dager) hjertemuskelskadeprosess etter PCI eller trombose. Overdreven reperfusjonsskade kan oppveie nettofordelen ved gjenoppretting av koronar blodstrøm hos AMI-pasienter. For de AMI-overlevende fører massiv hjertemuskelskade på grunn av iskemi/reperfusjonsskade til kongestiv hjertesvikt (CHF) som medfører høy risiko for plutselig død og langsiktig sykelighet.

Den uunngåelige dødelige reperfusjonsskaden etter reperfusjon forblir et uløst klinisk problem. Til dags dato er det ikke noe medikament tilgjengelig som kan redusere reperfusjonsskade assosiert med PCI eller andre modaliteter for koronararterierevaskularisering. En fersk preklinisk studie fra vår gruppe viser at kombinasjonsbehandling med milrinon+esmolol gitt før reperfusjonsstart reduserer infarktstørrelsen i en dyremodell med AMI etterfulgt av reperfusjon. I en fase I klinisk studie fra vårt team har det vist seg at kombinasjonsbehandling med milrinon+esmolol er trygt hos pasienter med AMI som gjennomgår PCI. Hvis den infarktstørrelsesbegrensende effekten observert i våre prekliniske data kan replikeres hos mennesker, vil denne foreslåtte behandlingen bli den første av denne typen for å behandle klinisk reperfusjonsskade.

Det foreslåtte prosjektet er en proof-of-concept-studie for å avgjøre om kombinasjonsadministrasjonen av milrinon+esmolol ved oppstart av reperfusjon reduserer infarktstørrelsen hos pasienter med S-T elevasjon MI (STEMI).

STUDIEMETODER

Målrettet påmelding Total påmelding vil være 60 pasienter (30 aktive/30 placebo) basert på kraftberegning for å oppnå 30 % reduksjon i hjertebiomarkør.

Inklusjons- og eksklusjonskriterier Menn og kvinner, 18 år eller eldre, som presenterer innen 12 timer etter utbruddet av brystsmerter, som har ST-segmenthøyde på mer enn 0,1 mV i to sammenhengende avledninger, og for hvem den kliniske avgjørelsen er laget for å behandle med PCI vil være kvalifisert for påmelding. Pasienter med hjertestans, ventrikkelflimmer, kardiogent sjokk, stenttrombose, tidligere akutt hjerteinfarkt eller angina innen 48 timer før infarkt vil ikke inkluderes i studien. Pasienter med okklusjon av venstre hoved- eller venstre sirkumfleks koronararterie eller med tegn på koronare kollateraler til regionen i risikogruppen ved initial koronar angiografi (ved innleggelsestidspunktet) vil bli ekskludert. Pasienter som er gravide vil ikke bli inkludert. Til slutt vil pasienter som har en lidelse som er assosiert med immunologisk dysfunksjon (f.eks. kreft, lymfom, en positiv serologisk test for humant immunsviktvirus eller hepatitt) mer nylig enn 6 måneder før presentasjon bli ekskludert.

Legemiddelinfusjonsprotokoll Etter at koronar angiografi er utført, men før stenten er implantert, vil pasienter som oppfyller registreringskriteriene bli tilfeldig tildelt enten milrinon+esmolol-gruppen eller placebogruppen. Randomisering ble utført ved bruk av en datamaskingenerert randomiseringssekvens.

Omtrent 5 minutter før stentutplassering begynner pasientene i gruppen milrinone+esmolol å motta kontinuerlig intravenøs medikamentinfusjon i 10 minutter. Milrinone og esmolol (hver i 10 ml volum) vil bli plassert i to separate sprøyter som kobles til deres respektive venekateter.

Dosering av studiemedisiner: Sprøyte #1 Milrinone 5 ug/kg/min Sprøyte #2 Esmolol 10 ug/kg/min

Ovennevnte doseringsvalg er basert på vår publiserte kliniske fase I-studie der kombinasjonsmedisininfusjon kun gir en minimal endring i hemodynamikk uten andre sikkerhetsproblemer under PCI-behandling hos pasienter med STEMI.

Primære og sekundære endepunkter Det primære endepunktet er reduksjonen av infarktstørrelsen, vurdert ved måling av kardial biomarkør kreatinkinase (CK). De viktigste sekundære endepunktene er reduksjon av CK-MB og troponin I. Blodprøver vil bli tatt ved innleggelse og gjentatte ganger etter henholdsvis 4 timer, 12 timer, 24 timer, 36 timer, 48 timer og 72 timer. . Arealet under kurven (AUC) (uttrykt i vilkårlige enheter) for frigjøring av CK, CK-MB og troponin I vil bli målt i hver pasient ved hjelp av datastyrt planimetri. Det andre sekundære endepunktet er infarktstørrelsen målt ved området med forsinket hyperforsterkning som ble sett på hjertemagnetisk resonansavbildning (MRI), vurdert på dag 5 etter infarkt.

Andre endepunkter Vi vil registrere den kumulative forekomsten av alvorlige uønskede hendelser som oppsto i løpet av de første 48 timene etter reperfusjon, inkludert død, hjertesvikt, akutt hjerteinfarkt, slag, tilbakevendende iskemi, behov for gjentatt revaskularisering, nyresvikt, vaskulære komplikasjoner og blør. Vi vurderer også spesifikt infarktrelaterte bivirkninger, inkludert hjertesvikt og ventrikkelflimmer. I tillegg, en måned etter AMI, vil hjertehendelser bli registrert og global venstre ventrikkelfunksjon vil bli vurdert ved ekkokardiografi.

Statistiske og analytiske planer

1. Generelle betraktninger De primære og sekundære endepunktene for effektiviteten av legemiddelstudier vil bli analysert ved bruk av passende statistiske metoder.
2. Sikkerhetsanalyser Alle kliniske tegn/symptomer, kjente bivirkninger av utprøvde medisiner, medisinske hendelser vil bli overvåket og registrert. De vil bli analysert ved hjelp av passende statistiske metoder.

ETISKE VURDERINGER Informert samtykke Undersøkeren eller hans utpekte personale vil innhente skriftlig samtykke fra hver pasient før studien utføres. Før dette vil etterforskeren eller hans/hennes delegat informere hver pasient om målene, fordelene, risikoene og kravene som stilles av studien, samt arten av studieproduktene.

Pasienten vil få et informasjons- og samtykkeskjema i et klart og enkelt språk.

Pasienten vil få god tid til å spørre om detaljene i studien og til å bestemme seg for å delta i studien eller ikke.

To originale informasjons- og samtykkeskjemaer fylles ut, dateres og undertegnes personlig av pasienten og av den som er ansvarlig for innhenting av informert samtykke. Hvis pasienten ikke er i stand til å lese, vil et upartisk vitne være til stede under hele samtalen om informert samtykke. Pasienten skal gi muntlig samtykke og, hvis han er i stand til det, fylle ut, signere og personlig datere informasjons- og samtykkeskjemaet. Vitnet må da fylle ut, signere og datere skjemaet sammen med den som er ansvarlig for innhenting av informert samtykke. Pasienten vil få utdelt ett signert originalt samtykkeskjema; den andre originalen vil bli oppbevart av etterforskeren.

Konfidensialitet av data og pasientjournaler Alle evalueringsskjemaer, rapporter og andre poster vil bli kodet for å opprettholde emnets konfidensialitet. Forskningsdataene vil bli lagret på den frittstående bærbare datamaskinen til PI med passordbeskyttet. Klinisk informasjon vil ikke bli frigitt uten skriftlig tillatelse fra forsøkspersonen, bortsett fra når det er nødvendig for overvåking av relevante myndigheter.