Gleichzeitige Behandlung mit Milrinon und Esmolol bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (COMET-AMI)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

Akuter Myokardinfarkt (AMI) ist die häufigste Todesursache in den Industrieländern. Nach AMI ist die Reperfusionstherapie mit perkutaner Koronarintervention (PCI) der Behandlungsstandard. In Metaanalysen wurde gezeigt, dass PCI die Sterblichkeit im Vergleich zur Thrombolyse senkt. Trotz dieser Verbesserung des Ergebnisses bleibt die Sterblichkeit nach AMI in der Allgemeinbevölkerung bei 4-6 %. PCI war bei der Verringerung der Sterblichkeit bei älteren Patienten nicht wirksam. Tatsächlich kann eine aufkommende Reperfusionstherapie die Sterblichkeit in der alternden Bevölkerung erhöhen. Das sich verschlechternde klinische Ergebnis nach der Reperfusionstherapie in der alternden Bevölkerung legt nahe, dass die Reperfusionstherapie an sich tatsächlich die Herzmuskelschädigung verschlimmert, ein klar definierter klinischer Prozess, der als myokardiale Reperfusionsverletzung bezeichnet wird. Eine Reperfusionsverletzung stellt einen kontinuierlichen (Stunden bis Tage) Herzmuskelschädigungsprozess nach PCI oder Thrombose dar. Eine übermäßige Reperfusionsschädigung kann den Nettonutzen der Wiederherstellung des koronaren Blutflusses bei AMI-Patienten zunichte machen. Bei diesen AMI-Überlebenden führt eine massive Herzmuskelschädigung aufgrund einer Ischämie/Reperfusionsverletzung zu kongestiver Herzinsuffizienz (CHF), die ein hohes Risiko für plötzlichen Tod und langfristige Morbidität birgt.

Die unvermeidliche tödliche Reperfusionsverletzung nach der Reperfusion bleibt ein ungelöstes klinisches Problem. Bis heute gibt es kein verfügbares Medikament, das Reperfusionsschäden reduzieren kann, die mit PCI oder anderen Modalitäten der Koronararterienrevaskularisierung verbunden sind. Eine kürzlich durchgeführte präklinische Studie unserer Gruppe zeigt, dass die Kombinationstherapie mit Milrinon + Esmolol, wenn sie vor dem Einsetzen der Reperfusion verabreicht wird, die Infarktgröße in einem Tiermodell mit AMI, gefolgt von Reperfusion, reduziert. In einer klinischen Phase-I-Studie unseres Teams wurde gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit Milrinon + Esmolol bei Patienten mit AMI, die sich einer PCI unterziehen, sicher ist. Wenn der in unseren präklinischen Daten beobachtete die Infarktgröße begrenzende Effekt bei menschlichen Probanden repliziert werden kann, wird diese vorgeschlagene Therapie die erste dieser Art zur Behandlung von klinischen Reperfusionsschäden sein.

Das vorgeschlagene Projekt ist eine Proof-of-Concept-Studie, um festzustellen, ob die Kombinationsverabreichung von Milrinon + Esmolol zu Beginn der Reperfusion die Infarktgröße bei Patienten mit STEMI (STEMI) reduziert.

STUDIENMETHODEN

Angestrebte Rekrutierung Die Gesamtregistrierung wird 60 Patienten (30 aktive/30 Placebo) umfassen, basierend auf einer Power-Berechnung, um eine 30-prozentige Reduktion des kardialen Biomarkers zu erreichen.

Einschluss- und Ausschlusskriterien Männer und Frauen, 18 Jahre oder älter, die sich innerhalb von 12 Stunden nach dem Einsetzen von Brustschmerzen vorstellen, die eine ST-Strecken-Hebung von mehr als 0,1 mV in zwei benachbarten Ableitungen haben und für die die klinische Entscheidung gilt die zur Behandlung mit PCI hergestellt wurden, kommen für die Aufnahme infrage. Patienten mit Herzstillstand, Kammerflimmern, kardiogenem Schock, Stentthrombose, früherem akutem Myokardinfarkt oder Angina pectoris innerhalb von 48 Stunden vor dem Infarkt werden nicht in die Studie aufgenommen. Patienten mit Verschluss der linken Hauptkoronararterie oder der linken Koronararterie zirkumflex oder mit Nachweis von Koronarkollateralen in der Risikoregion bei der anfänglichen Koronarangiographie (zum Zeitpunkt der Aufnahme) werden ausgeschlossen. Schwangere Patientinnen werden nicht aufgenommen. Schließlich werden Patienten ausgeschlossen, die in jüngerer Zeit als 6 Monate vor der Vorstellung an einer Störung leiden, die mit einer immunologischen Dysfunktion verbunden ist (z. B. Krebs, Lymphom, ein positiver serologischer Test auf das humane Immunschwächevirus oder Hepatitis).

Arzneimittelinfusionsprotokoll Nach Durchführung der Koronarangiographie, jedoch vor Implantation des Stents, werden Patienten, die die Aufnahmekriterien erfüllen, nach dem Zufallsprinzip entweder der Milrinon+Esmolol-Gruppe oder der Placebo-Gruppe zugeteilt. Die Randomisierung wurde unter Verwendung einer computergenerierten Randomisierungssequenz durchgeführt.

Ungefähr 5 Minuten vor dem Einsetzen des Stents erhalten die Patienten in der Milrinon+Esmolol-Gruppe 10 Minuten lang eine kontinuierliche intravenöse Arzneimittelinfusion. Milrinon und Esmolol (jeweils in einem Volumen von 10 ml) werden in zwei separate Spritzen gegeben, die mit ihren jeweiligen Venenkathetern verbunden werden.

Dosierung der Studienmedikamente: Spritze #1 Milrinone 5 ug/kg/min Spritze #2 Esmolol 10 ug/kg/min

Die obige Dosierungsauswahl basiert auf unserer veröffentlichten klinischen Phase-I-Studie, in der die Infusion von Kombinationsmedikamenten nur eine minimale Änderung der Hämodynamik ohne andere Sicherheitsprobleme während der PCI-Therapie bei Patienten mit STEMI hervorruft.

Primäre und sekundäre Endpunkte Der primäre Endpunkt ist die Verringerung der Infarktgröße, wie sie durch Messung des kardialen Biomarkers Kreatinkinase (CK) bestimmt wird. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind die Reduktion von CK-MB und Troponin I. Blutproben werden bei der Aufnahme und wiederholt nach 4 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden, 36 Stunden, 48 Stunden bzw. 72 Stunden entnommen . Die Fläche unter der Kurve (AUC) (ausgedrückt in willkürlichen Einheiten) für die Freisetzung von CK, CK-MB und Troponin I wird bei jedem Patienten durch computergestützte Planimetrie gemessen. Der andere sekundäre Endpunkt ist die Infarktgröße, gemessen anhand des Bereichs der verzögerten Hyperanreicherung, der in der kardialen Magnetresonanztomographie (MRT) gesehen wurde, beurteilt am Tag 5 nach dem Infarkt.

Andere Endpunkte Wir erfassen die kumulative Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Reperfusion auftraten, einschließlich Tod, Herzinsuffizienz, akutem Myokardinfarkt, Schlaganfall, rezidivierender Ischämie, der Notwendigkeit einer erneuten Revaskularisierung, Niereninsuffizienz, vaskulären Komplikationen und Blutung. Wir bewerten auch speziell infarktbedingte unerwünschte Ereignisse, einschließlich Herzinsuffizienz und Kammerflimmern. Zusätzlich werden einen Monat nach dem AMI kardiale Ereignisse aufgezeichnet und die globale linksventrikuläre Funktion durch Echokardiographie beurteilt.

Statistische und analytische Pläne

1. Allgemeine Erwägungen Die primären und sekundären Endpunkte für die Wirksamkeit der Arzneimittelstudie werden unter Verwendung geeigneter statistischer Methoden analysiert.
2. Sicherheitsanalysen Alle klinischen Anzeichen/Symptome, bekannte Nebenwirkungen der Studienmedikamente, medizinische Ereignisse werden überwacht und aufgezeichnet. Sie werden mit geeigneten statistischen Verfahren ausgewertet.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Einwilligung nach Inkenntnissetzung Der Prüfarzt oder sein zuständiges Personal wird vor der Durchführung der Studie die schriftliche Einwilligung jedes Patienten einholen. Zuvor informiert der Prüfarzt oder sein Beauftragter jeden Patienten über die Ziele, Vorteile, Risiken und Anforderungen der Studie sowie über die Art der Studienprodukte.

Dem Patienten wird eine Aufklärungs- und Einwilligungserklärung in klarer, einfacher Sprache ausgehändigt.

Dem Patienten wird ausreichend Zeit gegeben, sich über Einzelheiten der Studie zu erkundigen und zu entscheiden, ob er an der Studie teilnehmen möchte oder nicht.

Zwei Originalinformations- und Einwilligungsformulare werden ausgefüllt, datiert und persönlich vom Patienten und von der für die Einholung der Einwilligungserklärung verantwortlichen Person unterzeichnet. Wenn der Patient nicht lesen kann, wird während des gesamten Aufklärungsgesprächs ein unparteiischer Zeuge anwesend sein. Der Patient muss mündlich einwilligen und, sofern er dazu in der Lage ist, die Aufklärungs- und Einwilligungserklärung ausfüllen, unterschreiben und eigenhändig datieren. Der Zeuge muss dann zusammen mit der für die Einholung der Einwilligungserklärung zuständigen Person das Formular ausfüllen, unterschreiben und datieren. Der Patient erhält eine unterschriebene Einverständniserklärung im Original; das zweite Original verbleibt beim Ermittler.

Vertraulichkeit von Daten und Patientenakten Alle Bewertungsformulare, Berichte und anderen Aufzeichnungen werden kodiert, um die Vertraulichkeit des Patienten zu wahren. Die Forschungsdaten werden passwortgeschützt auf dem eigenständigen Laptop von PI gespeichert. Klinische Informationen werden nicht ohne schriftliche Genehmigung des Probanden veröffentlicht, es sei denn, dies ist für die Überwachung durch die zuständigen Behörden erforderlich.