- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02459743
Profilo della malattia molecolare dei tumori ematologici (RELab1)
Profilo della malattia molecolare delle neoplasie ematologiche. Uno studio di registro prospettico della Rete Ematologica Lombarda (REL) Clinical Network
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
SFONDO
La medicina molecolare è quella branca del sapere il cui scopo è chiarire le basi genetiche delle malattie, migliorare la definizione diagnostica e la valutazione prognostica dei pazienti e contribuire allo sviluppo di trattamenti innovativi. Le informazioni genomiche vengono sempre più utilizzate nel processo decisionale terapeutico per i singoli pazienti. L'implementazione clinica della medicina molecolare richiede approcci sistematici basati sull'integrazione di competenze scientifiche, mediche e tecnologiche.
Le neoplasie ematologiche comprendono la leucemia, il linfoma e il mieloma multiplo. Le basi molecolari di molte neoplasie ematologiche sono ancora sconosciute. Allo stato attuale delle conoscenze dei ricercatori, gli scienziati sanno che le neoplasie ematologiche sono per lo più malattie dinamiche che derivano da una vasta serie di eventi biologici e genetici primari e secondari (ad es. mutazioni del conducente e del passeggero). L'identificazione dei cambiamenti molecolari chiave che guidano lo sviluppo e la progressione del tumore è essenziale per lo sviluppo di nuove terapie mirate e personalizzate.
Le neoplasie ematologiche si manifestano tipicamente nelle persone anziane e, a seguito dell'invecchiamento della popolazione, rappresentano una crescente criticità per le politiche sanitarie. Le neoplasie ematologiche sono un contesto ideale per l'implementazione della medicina molecolare. L'esempio paradigmatico di ciò è la leucemia mieloide cronica, in cui la scoperta della base molecolare (la fusione del gene BCR/ABL1) si è tradotta in importanti progressi clinici nella diagnosi, nel trattamento e nel monitoraggio della malattia.
La classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) delle neoplasie mieloidi e linfoidi pubblicata nel 2008 ha introdotto molti cambiamenti genetici nella definizione diagnostica dei tumori del sangue. Dal 2008 sono state identificate numerose lesioni genetiche in molte neoplasie ematologiche e la prossima classificazione dell'OMS ne includerà molte.
Le tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS) hanno dato il miglior contributo a questi risultati.
NGS utilizza strumenti ad alta tecnologia in grado di sequenziare, in tempi brevi e con costi relativamente contenuti, l'intero genoma o una parte specifica di esso (es. esomi o geni mirati). Il vantaggio di NGS rispetto al sequenziamento standard consiste in una maggiore efficienza (una grande quantità di geni analizzati rapidamente in una grande quantità di campioni) e una maggiore sensibilità (capacità di rilevare mutazioni in cloni molto piccoli di cellule neoplastiche). Negli ultimi anni la disponibilità di nuove tecnologie per la genomica ha consentito lo screening ad alto rendimento delle mutazioni somatiche nelle neoplasie ematologiche. Si prevede che i risultati di questi studi miglioreranno significativamente la gestione dei singoli pazienti attraverso l'implementazione di sistemi diagnostici/prognostici innovativi e lo sviluppo di strategie terapeutiche basate sul profilo genomico individuale.
Il Dipartimento di Ematologia Oncologica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e Università di Pavia ha contribuito in modo significativo alla definizione delle basi molecolari delle neoplasie ematologiche. Nel 2005 l'Università di Pavia ha descritto il significato diagnostico e prognostico della mutazione JAK2 V617F nelle neoplasie mieloproliferative (MPN): questa mutazione è stata inclusa nella classificazione WHO delle MPN e sono stati sviluppati farmaci innovativi anti-JAK2. Nel 2010 l'Università di Pavia ha aderito al Cancer Genome Project, un consorzio di centri di ricerca internazionali coordinati dal Wellcome Trust Sanger Institute di Cambridge con l'obiettivo di chiarire le basi molecolari del cancro. In questo contesto, utilizzando il massiccio sequenziamento del genoma, nelle sindromi mielodisplastiche sono state descritte mutazioni ricorrenti nel gene SF3B1, che codifica per un componente fondamentale del meccanismo di splicing dell'RNA.
Inoltre, negli ultimi anni, i ricercatori dell'Università di Pavia hanno dato un contributo significativo nella definizione delle basi molecolari delle neoplasie linfoidi (i.e. mutazione BRAF V600E nella leucemia a cellule capellute, mutazione MYD88 L265P nella malattia di Waldenstrom e mutazioni SF3B1 nella leucemia linfocitica cronica). ). Infine, negli ultimi mesi l'Università di Pavia ha avuto un ruolo chiave nell'identificazione di mutazioni CALR in MPN JAK2-negativo. Questa è ancora una volta una scoperta importante nella comprensione della base genetica di questo gruppo di malattie.
Oltre all'implementazione di tecniche di nuova generazione (NGS) per l'analisi genomica, è chiaramente necessario sviluppare soluzioni efficaci per analizzare e integrare i dati molecolari e clinici di grandi popolazioni di pazienti, al fine di comprendere appieno la relazione tra genotipo e espressione clinica di una malattia.
L'implementazione della medicina molecolare richiede approcci sistematici basati sull'integrazione di competenze scientifiche, cliniche e tecnologiche. In Italia, il contesto ideale per lo sviluppo di programmi di medicina molecolare è rappresentato dalle reti ematologiche regionali. Rappresentano un modello innovativo di organizzazione e collaborazione, basato sulla messa in rete delle strutture sanitarie. La Rete Ematologica Lombarda (REL, www.rel-lombardia.net) riunisce 11 centri di riferimento ematologici e ha recentemente fornito le basi per uno studio sistematico di queste malattie. L'obiettivo strategico della rete clinica REL è quello di garantire il migliore accesso alle strutture sanitarie, l'alta qualità dei servizi e la continuità delle cure per tutti i pazienti ematologici.
La rete clinica REL può dare un contributo fondamentale alla ricerca traslazionale sulle neoplasie ematologiche e recentemente, a tale scopo, la Regione Lombardia nel gennaio 2014 ha finanziato un cluster biotecnologico per l'implementazione dell'analisi genomica e lo sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie ematologiche. Il cluster biotecnologico REL (www.relab-lombardia.net) coinvolge il Dipartimento di Ematologia Oncologica, la Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, l'Università degli Studi di Pavia, l'azienda biotech Clonit (www.clonit.it) e l'azienda farmaceutica Novartis. Questo cluster si propone di indagare le basi molecolari delle neoplasie ematologiche e di sviluppare trattamenti personalizzati.
SCOPO GENERALE dello STUDIO
In questo studio, il Dipartimento di Ematologia Oncologica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia in collaborazione con l'Università di Pavia e l'IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia fornirà un'analisi sistematica delle mutazioni geniche nelle neoplasie ematologiche utilizzando tecniche NGS.
Verranno arruolati pazienti con diagnosi conclusiva di neoplasie ematologiche secondo i criteri dell'OMS riferiti alla rete clinica REL. I ricercatori analizzeranno il DNA genomico e l'RNA estratti dalle cellule ematopoietiche in diversi momenti della malattia del paziente. Lo studio prevede l'utilizzo di due piattaforme molecolari ottimizzate finalizzate all'identificazione di mutazioni ricorrenti rispettivamente nelle neoplasie mieloidi e linfoidi.
Lo screening delle mutazioni geniche mediante NGS sarà implementato in modo prospettico nel contesto della rete clinica REL. I campioni dei pazienti saranno analizzati alla diagnosi e in sequenza durante il decorso della malattia in punti temporali specifici.
I ricercatori analizzeranno le correlazioni tra mutazioni somatiche, fenotipi clinici specifici (secondo la classificazione dell'OMS) ed evoluzione della malattia. Ciò consentirà di: 1) identificare nuove mutazioni genetiche ricorrenti coinvolte nella patogenesi molecolare delle neoplasie ematologiche; 2) definire il ruolo dei geni mutati, distinguendo tra geni che inducono una proliferazione clonale di cellule staminali ematopoietiche e geni che determinano il fenotipo clinico della malattia; 3) identificare le mutazioni responsabili dell'evoluzione della malattia; 4) definire il ruolo diagnostico/prognostico delle mutazioni identificate e aggiornare le attuali classificazioni di malattia e punteggi prognostici includendo parametri molecolari.
Verrà fornita una biobanca sistematica di materiale biologico.
OBIETTIVI
L'obiettivo generale dello studio è quello di eseguire un'analisi sistematica delle mutazioni geniche associate a neoplasie ematologiche utilizzando un approccio di sequenziamento mirato NGS.
ENDPOINT:
- Incidenza cumulativa (%) delle mutazioni geniche nel clone principale e nei sottocloni in ciascuna neoplasia ematologica
- Correlazioni genotipo - fenotipo tra caratteristiche cliniche e stato mutazionale, valutate mediante il test esatto di Fisher (per le variabili categoriali) o il test di Mann-Whitney o Kruskall-Wallis (per le variabili quantitative confrontate rispettivamente in due o più gruppi di pazienti) con valore p
- Sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia in base a fattori di rischio clinici e biologici alla diagnosi e durante l'evoluzione della malattia, valutate con il metodo del limite del prodotto di Kaplan-Meier e il modello di rischio proporzionale di Cox sia per le covariate tempo-dipendenti che non-tempo-dipendenti
- SELEZIONE DEI PAZIENTI:
Criterio di inclusione:
- Diagnosi conclusiva di neoplasia mieloide o linfoide secondo i criteri dell'OMS del 2008
- età ≥ 18 anni. Non esiste un limite massimo di età
- consenso informato scritto firmato
Criteri di esclusione:
- grave disturbo neurologico o psichiatrico che interferisce con la capacità di dare un consenso informato
- nessun consenso informato scritto
nessun consenso per il biobancaggio
7. DISEGNO DI STUDIO:
Questo è uno studio multicentrico, prospettico, osservazionale. Tutti i pazienti con diagnosi di neoplasia ematologica secondo la classificazione dell'OMS eseguita all'interno della rete clinica REL sono destinati ad essere arruolati.
8. ASPETTI DI BUONA PRATICA CLINICA, PRIVACY DEI DATI
Le biobanche sono disciplinate dal quadro normativo generale per la ricerca biomedica. Si tratta di un mosaico di strumenti giuridici formali e organismi di regolamentazione messi in atto a livello nazionale ed europeo, nonché tipi più informali di strumenti e strumenti di governance come linee guida professionali e buone pratiche. La regolamentazione della ricerca biomedica è costituita da strumenti giuridici vincolanti e non vincolanti a livello nazionale ed europeo. Ciò avviene sotto forma di legge specifica per la ricerca medica - ad esempio la Convenzione di Oviedo del Consiglio d'Europa del 1997 - e strumenti giuridici più generali - come la legge sui diritti umani e sulla protezione dei dati - alcuni dei quali hanno rilevanza per il biobanche. La responsabilità della supervisione della ricerca e della garanzia del rispetto dei requisiti legali è stata ampiamente delegata a organismi nazionali, come i comitati etici della ricerca.
8.1 RACCOLTA DEI DATI
Lo studio prevede la raccolta di dati clinici e biologici indispensabili per una precisa definizione standard diagnostico e prognostico in un CRF elettronico ad-hoc e l'analisi di geni specifici che possono essere coinvolti nelle basi molecolari delle malattie attraverso tecniche NGS.
8.2 CLINICAL DATA WAREHOUSE (Informatics for Integrating Biology and the Bedside, I2B2)
Informatics for Integrating Biology and the Bedside (i2b2, www.i2b2.org) è un data warehouse clinico open source, che viene interrogato in modo efficiente per trovare gruppi di pazienti interessanti preservando la loro privacy attraverso un'interfaccia di strumento di query. All'interno di questa architettura, oggetti software interoperabili lato server, chiamati "celle", sono in grado di scambiarsi informazioni tra loro, basandosi sulla tecnologia dei servizi web.
Al fine di supportare e migliorare l'efficienza della ricerca clinica in oncologia, l'Università di Pavia e l'IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri di Pavia hanno sviluppato e implementato una nuova piattaforma ICT, chiamata Onco-i2b2, basata sul software i2b2 e installata nell'IRCCS Fondazione San Maugeri, Pavia. Onco-i2b2 è in grado di integrare dati provenienti da diverse fonti all'interno del data warehouse i2b2 attraverso l'implementazione di una complessa architettura IT, che include lo sviluppo di nuove celle i2b2 per l'analisi dei dati.
Grazie a questo progetto, i ricercatori ospedalieri sono stati messi in condizione di ottenere informazioni dal database di patologia, da un sistema gestionale di biobanca e di fonderle con le informazioni cliniche presenti nel sistema informativo ospedaliero, al fine di selezionare pazienti interessanti con uno specifico fenotipo di interesse.
8.3 DESCRIZIONE TECNICA DEL PROCESSO DI PSEUDONIMIZZAZIONE E STRUMENTI UTILIZZATI
In realtà non esiste una normativa specifica a livello nazionale per gli aspetti tecnici relativi alla biobanca, ma alcuni gruppi di lavoro di esperti (es. AIOM e SIAPEC-IAP) hanno promosso iniziative per la definizione e l'armonizzazione delle procedure generali nazionali esistenti. Un breve elenco di requisiti strutturali e tecnologici può essere individuato in:
- Definizione di una documentazione programmatica con finalità della biobanca, specifiche funzionali da eseguire, tipologia del materiale conservato, numero di esemplari previsti, modalità di prelievo, lavorazione e conservazione, gestione delle informazioni, trasporto e ricezione dei campioni da parte dell'unità ricevente , gestione del possibile rischio biologico e un piano economico di medio-ampio periodo
- Definizione logica dei locali dedicati, impianti di condizionamento e controllo accessi. Inoltre, la temperatura dei crio-contenitori deve essere monitorata continuamente.
- Deve essere definito un piano di ripristino in caso di disastro per attrezzature e contenitori criogenici (ad es. utilizzo di sistemi per la continuità elettrica o elenco del personale competente che dovrebbe intervenire al verificarsi di eventi particolari)
- Si raccomanda l'utilizzo di un sistema di qualità certificato per ogni fase delle diverse procedure, tenendo traccia della qualità dei dati dall'acquisizione del consenso informato alla conservazione del campione
- Definizione di un sistema informativo dedicato alla gestione dei campioni della biobanca, relativo alle informazioni cliniche conservate nel sistema informativo ospedaliero, per tracciare i movimenti dei campioni e aggiornare i dati di follow-up derivanti dalla ricerca scientifica svolta.
- Il piano di ripristino di emergenza deve essere implementato anche per l'architettura IT. Consiste in un backup incrementale di tutti i dati della biobanca che consente ai gestori del sistema informatico di ripristinare tutte le informazioni in qualsiasi periodo di tempo Nella biobanca oncologica "Bruno Boerci" ogni campione biologico è identificato da uno specifico codice, stampato sul tubo mediante un codice a barre data matrix (un codice a barre bidimensionale leggibile tramite l'utilizzo di un laser scanner), e memorizzato nel database della biobanca e gestito dal software di gestione della biobanca, che consente anche di visualizzarne la posizione all'interno del contenitore crio della biobanca. I dati clinici per ogni follow-up vengono raccolti automaticamente recuperando i dati dal sistema informativo ospedaliero. I dati clinici e le informazioni della biobanca sono costantemente e continuamente inseriti nel data warehouse clinico mediante una procedura di aggiornamento automatico. I dati clinici e patologici sono codificati utilizzando gli standard SNOMED, TNM e ICD9-CM. L'uso del sistema BRISQ per la standardizzazione dei dati (Biospecimen Reporting for Improved Study Quality, Biopreservation and Biobanking, 2011) è raccomandato, ma non ancora implementato.
8.4 TRASFERIMENTO CAMPIONI PAZIENTI E INGRESSO CAMPIONI BIOBANCA
L'anonimizzazione (o meglio, l'anonimizzazione) dei campioni biologici deve essere eseguita per garantire elevati livelli di riservatezza dei dati. La terminologia utilizzata nei documenti europei identifica il termine 'anonimizzato' quando il materiale biologico è conservato insieme alle informazioni associate, come il tipo di tumore, le cure mediche, l'età del donatore e così via, ma tutte le informazioni che consentirebbero l'identificazione del partecipante alla ricerca o paziente viene spogliato, in modo irreversibile (non collegato anonimizzato) o reversibilmente (collegato anonimizzato). Nel caso di campioni anonimizzati collegati, l'identificazione è possibile mediante un codice, al quale i ricercatori o altri utilizzatori del materiale - come parte della definizione del termine 'anonimizzato reversibilmente/collegato' - non hanno accesso. I campioni codificati hanno le stesse caratteristiche dei campioni collegati (reversibilmente) anonimi, con l'unica differenza che i ricercatori e gli utenti hanno accesso al codice.
In questo progetto è preferito l'uso dell'anonimizzazione codificata per avere un adeguato livello di sicurezza della privacy e fattibilità delle attività di ricerca.
L'architettura proposta che implementerà questo tipo di anonimizzazione richiede la definizione di un codice che identifichi il campione biologico dall'inizio e un secondo codice che verrà generato prima che il campione venga conservato nella biobanca. Un terzo codice verrà generato automaticamente durante la fase di accettazione del campione e verrà conservato in un luogo separato. In questo modo le informazioni relative al primo codice e quelle relative a quello finale sono totalmente disaccoppiate, a meno che non si conosca il terzo codice: ciò accade solo quando i ricercatori devono accedere ad entrambi i dati contemporaneamente.
9 ANALISI MOLECOLARE
L'analisi molecolare viene eseguita utilizzando 2 diverse piattaforme NGS per il risequenziamento del target. Le piattaforme sono delineate sulla base della più recente letteratura sulla biologia molecolare delle neoplasie mieloidi e linfoidi. È interessante notare che gli sforzi della comunità scientifica in questo settore sono enormi e ciò contribuisce a un flusso continuo di nuove informazioni e scoperte, con la conseguente possibilità di modificare le piattaforme.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Benedetta - Landini
- Numero di telefono: +39 0382 503084
- Email: b.landini@smatteo.pv.it
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Elena - Fugazza, Biologist
- Numero di telefono: +39 0382 503084
- Email: e.fugazza@smatteo.pv.it
Luoghi di studio
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Pavia, Italia, 27100
- Reclutamento
- Department of Hematology Oncology, IRCCS Policlinico San Matteo & University of Pavia, Italy
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Contatto:
- Benedetta - Landini
- Numero di telefono: +39 0382 503084
- Email: b.landini@smatteo.pv.it
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Contatto:
- Elena - Fugazza, Biologist
- Numero di telefono: +39 0382 503084
- Email: e.fugazza@smatteo.pv.it
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi conclusiva di neoplasia mieloide o linfoide secondo i criteri dell'OMS del 2008
- età ≥ 18 anni. Non esiste un limite massimo di età
- consenso informato scritto firmato
Criteri di esclusione:
- grave disturbo neurologico o psichiatrico che interferisce con la capacità di dare un consenso informato
- nessun consenso informato scritto
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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Pazienti con neoplasie ematologiche
Saranno arruolati pazienti con diagnosi conclusiva di neoplasie ematologiche secondo i criteri OMS riferiti alla rete clinica Rete Ematologica Lombarda (REL).
Gli investigatori analizzeranno il DNA genomico estratto dalle cellule ematopoietiche in diversi momenti della malattia del paziente.
Lo studio prevede l'utilizzo di due piattaforme molecolari ottimizzate finalizzate all'identificazione di mutazioni ricorrenti rispettivamente nelle neoplasie mieloidi e linfoidi.
Lo screening delle mutazioni geniche mediante NGS sarà implementato in modo prospettico nel contesto della rete clinica REL.
I campioni dei pazienti saranno analizzati alla diagnosi e in sequenza durante il decorso della malattia in punti temporali specifici.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Incidenza cumulativa delle mutazioni geniche nel clone principale e nei sottocloni in ciascuna neoplasia ematologica
Lasso di tempo: 3 anni
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3 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Correlazioni genotipo-fenotipo tra caratteristiche cliniche e stato mutazionale
Lasso di tempo: 3 anni
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3 anni
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Sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia secondo i fattori di rischio clinici e biologici alla diagnosi e durante l'evoluzione della malattia
Lasso di tempo: 3 anni
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3 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Matteo G Della Porrta, MD, University of Pavia (Italy)
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V, McQuitty M, Hunter DS, Levy R, Knoops L, Cervantes F, Vannucchi AM, Barbui T, Barosi G. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):787-98. doi: 10.1056/NEJMoa1110556.
- O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, Cornelissen JJ, Fischer T, Hochhaus A, Hughes T, Lechner K, Nielsen JL, Rousselot P, Reiffers J, Saglio G, Shepherd J, Simonsson B, Gratwohl A, Goldman JM, Kantarjian H, Taylor K, Verhoef G, Bolton AE, Capdeville R, Druker BJ; IRIS Investigators. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003 Mar 13;348(11):994-1004. doi: 10.1056/NEJMoa022457.
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- Dohner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Lowenberg B, Bloomfield CD; European LeukemiaNet. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. Epub 2009 Oct 30.
- Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001 Apr 5;344(14):1084-6. doi: 10.1056/NEJM200104053441409. No abstract available.
- Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, Them NC, Berg T, Gisslinger B, Pietra D, Chen D, Vladimer GI, Bagienski K, Milanesi C, Casetti IC, Sant'Antonio E, Ferretti V, Elena C, Schischlik F, Cleary C, Six M, Schalling M, Schonegger A, Bock C, Malcovati L, Pascutto C, Superti-Furga G, Cazzola M, Kralovics R. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013 Dec 19;369(25):2379-90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347. Epub 2013 Dec 10.
- Schlenk RF, Dohner K, Krauter J, Frohling S, Corbacioglu A, Bullinger L, Habdank M, Spath D, Morgan M, Benner A, Schlegelberger B, Heil G, Ganser A, Dohner H; German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1909-18. doi: 10.1056/NEJMoa074306.
- Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R, Passweg JR, Tichelli A, Cazzola M, Skoda RC. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005 Apr 28;352(17):1779-90. doi: 10.1056/NEJMoa051113.
- Della Porta MG, Travaglino E, Boveri E, Ponzoni M, Malcovati L, Papaemmanuil E, Rigolin GM, Pascutto C, Croci G, Gianelli U, Milani R, Ambaglio I, Elena C, Ubezio M, Da Via' MC, Bono E, Pietra D, Quaglia F, Bastia R, Ferretti V, Cuneo A, Morra E, Campbell PJ, Orazi A, Invernizzi R, Cazzola M; Rete Ematologica Lombarda (REL) Clinical Network. Minimal morphological criteria for defining bone marrow dysplasia: a basis for clinical implementation of WHO classification of myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2015 Jan;29(1):66-75. doi: 10.1038/leu.2014.161. Epub 2014 May 20.
- Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, Malcovati L, Vyas P, Bowen D, Pellagatti A, Wainscoat JS, Hellstrom-Lindberg E, Gambacorti-Passerini C, Godfrey AL, Rapado I, Cvejic A, Rance R, McGee C, Ellis P, Mudie LJ, Stephens PJ, McLaren S, Massie CE, Tarpey PS, Varela I, Nik-Zainal S, Davies HR, Shlien A, Jones D, Raine K, Hinton J, Butler AP, Teague JW, Baxter EJ, Score J, Galli A, Della Porta MG, Travaglino E, Groves M, Tauro S, Munshi NC, Anderson KC, El-Naggar A, Fischer A, Mustonen V, Warren AJ, Cross NC, Green AR, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ; Chronic Myeloid Disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts. N Engl J Med. 2011 Oct 13;365(15):1384-95. doi: 10.1056/NEJMoa1103283. Epub 2011 Sep 26.
- Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, Nowak D, Nagata Y, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Sugano S, Haferlach C, Koeffler HP, Shih LY, Haferlach T, Chiba S, Nakauchi H, Miyano S, Ogawa S. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature. 2011 Sep 11;478(7367):64-9. doi: 10.1038/nature10496.
- Malcovati L, Papaemmanuil E, Bowen DT, Boultwood J, Della Porta MG, Pascutto C, Travaglino E, Groves MJ, Godfrey AL, Ambaglio I, Galli A, Da Via MC, Conte S, Tauro S, Keenan N, Hyslop A, Hinton J, Mudie LJ, Wainscoat JS, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ, Hellstrom-Lindberg E, Cazzola M; Chronic Myeloid Disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium and of the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative. Clinical significance of SF3B1 mutations in myelodysplastic syndromes and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011 Dec 8;118(24):6239-46. doi: 10.1182/blood-2011-09-377275. Epub 2011 Oct 12.
- Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, Galili N, Nilsson B, Garcia-Manero G, Kantarjian H, Raza A, Levine RL, Neuberg D, Ebert BL. Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2496-506. doi: 10.1056/NEJMoa1013343.
- Malcovati L, Papaemmanuil E, Ambaglio I, Elena C, Galli A, Della Porta MG, Travaglino E, Pietra D, Pascutto C, Ubezio M, Bono E, Da Via MC, Brisci A, Bruno F, Cremonesi L, Ferrari M, Boveri E, Invernizzi R, Campbell PJ, Cazzola M. Driver somatic mutations identify distinct disease entities within myeloid neoplasms with myelodysplasia. Blood. 2014 Aug 28;124(9):1513-21. doi: 10.1182/blood-2014-03-560227. Epub 2014 Jun 26.
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- Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. Preparing for precision medicine. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):489-91. doi: 10.1056/NEJMp1114866. Epub 2012 Jan 18. No abstract available.
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