Panobinostat, gemcitabina cloridrato, busulfan e melfalan prima del trapianto di cellule staminali nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo refrattario o recidivato

Criterio di inclusione:

• Mieloma refrattario o recidivato, definito come uno o più dei seguenti:

  • Trattati con terapia di prima linea comprendente almeno 2 cicli di lenalidomide, bortezomib o talidomide e uno o più dei seguenti:

    • Risposta meno che parziale (PR) alla terapia di prima linea
    • Ricaduta dopo terapia di prima (1a) linea
  • Citogenetica ad alto rischio, definita dalla delezione (del)(13q) dalla citogenetica convenzionale, o da del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) o 1q+ dalla fluorescenza in ibridazione in situ (FISH)
  • Recidiva dopo un precedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)
  • Leucemia plasmacellulare
  • Plasmocitoma dei tessuti molli
• Creatinina sierica =< 1,8 mg/dL e/o clearance della creatinina sierica stimata >= 50 ml/min
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e/o glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) =< 3 x limite superiore della norma
• Bilirubina sierica = < 2 x limite superiore della norma, a meno che non sia dimostrato che sia dovuta al coinvolgimento della malattia
• Fosfatasi alcalina = < 2 x limite superiore della norma, a meno che non sia dimostrato che sia dovuto al coinvolgimento della malattia
• Funzione polmonare adeguata con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), capacità vitale forzata (FVC) e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) >= 50% del previsto corretto per emoglobina e/o volume
• Funzionalità cardiaca adeguata con frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 40%
• Nessuna aritmia incontrollata o malattia cardiaca sintomatica
• Clinicamente eutiroideo; nota: i pazienti possono ricevere supplementi di ormoni tiroidei per il trattamento dell'ipotiroidismo sottostante
• Performance status Zubrod < 2
• Test della beta-gonadotropina corionica umana (HCG) negativo in una donna in età fertile, definita come non in post-menopausa da 12 mesi o senza precedente sterilizzazione chirurgica
• Disponibilità di >= 2,5 milioni di cluster di differenziazione (CD)34+ cellule/kg precedentemente aferesi
• Capacità di fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedente irradiazione dell'intero cervello
• Aver ricevuto radioterapia alla testa e al collo (esclusi gli occhi) e agli organi interni del torace, dell'addome o del bacino nel mese precedente l'arruolamento
• Epatite B attiva, portatore attivo (antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg +]) o viremico (virus dell'epatite B [HBV] acido desossiribonucleico [DNA] >= 10.000 copie/mL o >= 2.000 UI/mL)
• Evidenza di cirrosi o fibrosi epatica di stadio 3-4 in pazienti con epatite cronica C o sierologia positiva per epatite C
• Infezione attiva che richiede antibiotici parenterali
• Positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Trapianto autologo di cellule staminali nei sei mesi precedenti
• Necessità di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. diabete non controllato o infezione attiva o non controllata) inclusi valori di laboratorio anormali, che potrebbero causare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità al protocollo

• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

  • Anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare sostenuta; (i pazienti con una storia di aritmia atriale sono idonei ma devono essere discussi con Secura Bio, Inc (Secura Bio) prima dell'arruolamento)
  • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
  • Bradicardia definita come frequenza cardiaca (FC) < 50 battiti al minuto (bpm); i pazienti portatori di pacemaker sono eleggibili se FC >= 50 bpm
  • Elettrocardiogramma di screening (ECG) con QT corretto (QTc) > 470 msec
  • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
  • Infarto del miocardio o angina instabile =< 12 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia [CHF] New York [NY] Heart Association classe III o IV, ipertensione non controllata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance con un regime antipertensivo)
• - Hanno subito un intervento chirurgico maggiore = <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Precedenti tumori maligni negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose o del carcinoma in situ della cervice)
• Qualsiasi storia significativa di non conformità ai regimi medici o riluttanza o incapacità di rispettare le istruzioni fornite dal personale dello studio
• Agenti mirati ricevuti entro 2 settimane o entro 5 emivite dell'agente e dei metaboliti attivi (qualunque sia il più lungo) e che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie
• Aver ricevuto immunoterapia o chemioterapia entro 2 settimane; o radioterapia a > 30% dell'osso midollare entro =< 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; o che non si sono ancora ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie
• Tossicità non ematologica di grado >= 3 da terapia precedente che non si è risolta a =< grado 1