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Allogeneic Stem Cell Transplantation in Chronic Myeloid Leukemia Failing TKIs Therapy

3 novembre 2020 aggiornato da: University of Milano Bicocca

Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation From a Matched Donor in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Failing to Gain Normal Hemopoiesis Under TKIs Therapy

Patients newly diagnosed with chronic phase chronic myeloid leukemia undergo treatment with TK inhibitors (TKI). A possible cause of TK failure is represented by the insufficient recovery of normal Ph- hematopoiesis during TKI treatment, with consequent severe cytopenias that limit TKI adequate administration. Although rare, this event happens in a proportion of 4-5% of CML patients. Our hypothesis is to circumvent this peculiar condition by providing a normal hematopoiesis from a HLA-matched donor (Human Leukocyte Antigen). The transplant procedure is therefore intended in providing a sustained hematopoiesis that will allow an early treatment with an adequate dosing of TKI. The transplant procedure planned in our study is built on all available evidences to provide the lowest incidence of acute and chronic GvHD (Graft-versus-host disease). Therefore, a bone marrow will be the preferential source and a GvHD prophylaxis based on Anti-thrombocyte globulin (ATG) and Cyclosporine/Methotrexate will be used according to standard current experience in the field of family and unrelated donors. The pre-transplant TKI will be continued until aplasia will develop, in order to decrease the tumor load as much as possible.The use of TKIs shortly after transplant carries the risk of inhibiting the newly transplanted hematopoietic cells, as Kit, an important kinase in normal bone marrow cells, is frequently blocked by Abl inhibitors. The use of bosutinib as post-transplant therapy is justified by the lack of Kit inhibition that distinguishes bosutinib from all other TKIs, and which could allow a minimal inhibitory activity against the transplanted normal bone marrow.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

2

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
    • Italy/MB
      • Monza, Italy/MB, Italia, 20900
        • ASST-Monza
    • MI
      • Milano, MI, Italia, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 70 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Inclusion Criteria:

  1. Chronic Myeloid Leukaemia -CML- in chronic phase (CP)
  2. Failure to achieve at least a Major Cytogenetic Response (MCyR) after a minimum of 18 months of TKIs treatment
  3. Inability to tolerate 3 months of uninterrupted full dose TKIs therapy due to hematological toxicity
  4. A minimum of three treatment interruptions due to hematological toxicity Availability of a HLA-identical related donor (Matched Related Donor, MRD)
  5. Availability of unrelated donor (Matched Unrelated Donor, MUD) satisfying the criteria of a 10/10 antigen match at (Human Leukocyte Antigen) HLA-A, -B, -C and - DRB1, -DQB1 at high resolution typing, or 9/10 with a permissive - DP disparity according to Fleischhauer model (Crocchiolo et al, Blood 2009)
  6. Target graft size (bone marrow):
  7. bone marrow: > 3 x 106 CD34+ cells/kg BW recipient or > 3 x 108 nucleated cells/kg BW
  8. Karnofsky Index > 80 %
  9. Age ≥18 and ≤70 years
  10. Adequate contraception in female patients of child-bearing potential
  11. Written informed consent

Exclusion Criteria:

  1. Secondary malignancies
  2. A hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index (Sorror et al Appendix C) > 4
  3. Known and manifested malignant involvement of the Central Nervous System (CNS)
  4. Active infectious disease
  5. Active human immunodeficiency virus (HIV), Hepatitis B virus (HBV) or Hepatitis B virus (HCV) infection
  6. Impaired liver function (Bilirubin > upper normal limit; Transaminases > 3.0 x upper normal limit)
  7. Impaired renal function (Creatinine-clearance < 60 ml/min; Serum Creatinine > 1.5 x upper normal limit).
  8. Pleural effusion or ascites > 1.0 L
  9. Pregnancy or lactation
  10. Known hypersensitivity to Busilvex and/or fludarabine 11 Non-co-operative behaviour or non-compliance 12 Psychiatric diseases or conditions that might impair the ability to give informed consent

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Bosutinib and Bone Marrow Transplant
Subjects will receive 400mg of bosutinib from day at least -45 to day -15 to assess the sensitivity of patient Chronic Myeloid Leukemia (CML) to this TKI. Patients will be transplanted with the aim to transplant > 3 x 106 CD34+ cells/kg Body Weight (BW) recipient from bone marrow or > 3 x 108 nucleated cells/kg BW recipient from bone marrow. Then, subjects will receive 400mg of bosutinib once daily from day +30 after transplant.
Droga: Bosutinib
Subjects will receive 400mg of bosutinib once daily from day +30 after transplant, by mouth with food, preferably in the morning. Bosutinib will also be administered from day at least -45 to day -15 to assess the sensitivity of patient CML to this TKI.
Altri nomi:
  • SCI-606
  • Bosulif
Procedura: Bone Marrow Transplant

Samples of the unrelated stem cell graft shall be characterised with respect to the number of CD34 positive cells per kg body weight of the recipient.

The number of transplanted CD34 positive cells per kg body weight (BW) of the recipient shall be recorded in the Case Report Form (CRF). If the transplant was cryopreserved the number of viable CD34 positive cells has to be determined after thawing and documented.

The goal is to transplant > 3 x 106 CD34+ cells/kg BW recipient from bone marrow or > 3 x 108 nucleated cells/kg BW recipient from bone marrow

Droga: Bone Marrow cells

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Efficacy as assessed by the percentage of patients with Complete Cytogenetic Response (CCyR)
Lasso di tempo: 12 months
The percentage of patients with Complete Cytogenetic Response (CCyR) will be calculated as the complement to the percentage of failures on the total number of patients treated, where failure includes the following events: no engraftment, death within 12 months, no CCyR at 12 months.
12 months

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 12 mesi
12 mesi
Percentage of patients with engraftment
Lasso di tempo: 12 months
12 months
percentage of patients with complete chimerism (95%)
Lasso di tempo: Day +28, +56 and +100
Day +28, +56 and +100
Evaluation of Major Cytogenetic Response (MCyR)
Lasso di tempo: 12 months
Major Cytogenetic Response (MCyR) is < 36% Ph+ metaphases
12 months
Evaluation of molecular responses
Lasso di tempo: 12 months

Molecular response is defined

  • Complete: if there is undetectable BCR-ABL transcript
  • Major: if ratio BCR/ABL <= 0.1% on International Scale
12 months
Relapse incidence (RI)
Lasso di tempo: 12 months
12 months
Incidence of non-relapse mortality (NRM)
Lasso di tempo: Within day +28 and +360
Within day +28 and +360
Incidence and severity of acute and chronic graft vs. host disease (GvHD)
Lasso di tempo: 12 months
12 months
Quality of Life (QoL)
Lasso di tempo: 12 months
Evaluation of QoL with EQ-5D-5L (Italian - Version 2) and FACT-Leu (Italian -Version 4)
12 months
Overall Survival (OS)
Lasso di tempo: 36 months
2 years after transplantation of the last patient included (this is intended to allow evaluations of all expected major molecular responses)
36 months
Progression Free Survival (PFS)
Lasso di tempo: 36 months
2 years after transplantation of the last patient included (this is intended to allow evaluations of all expected major molecular responses)
36 months
Relapse Incidence (RI)
Lasso di tempo: 36 months
2 years after transplantation of the last patient included (this is intended to allow evaluations of all expected major molecular responses)
36 months
Chronic Graft-versus-host Disease (cGvHD)
Lasso di tempo: 36 months
2 years after transplantation of the last patient included (this is intended to allow evaluations of all expected major molecular responses)
36 months

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Milano Bicocca

Collaboratori

IRCCS San Raffaele

Investigatori

  • Investigatore principale: CARLO GAMBACORTI-PASSERINI, MD, University of Milano Bicocca

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 novembre 2015

Completamento primario (Effettivo)

29 novembre 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

1 febbraio 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

9 dicembre 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

22 dicembre 2015

Primo Inserito (Stima)

23 dicembre 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

5 novembre 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

3 novembre 2020

Ultimo verificato

1 novembre 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • alloCML

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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