Studio sulla riproposizione di farmaci per la medicina della SLA (iDReAM) basato su iPSC

Criterio di inclusione:

1. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio. Da firmare ulteriormente da un firmatario delegato se il soggetto non è in grado di scrivere a mano.
2. Pazienti di età ≥20 anni e <80 anni al momento del consenso informato
3. Pazienti con mutazione del gene SOD1 positiva già segnalata e debolezza muscolare progressiva; pazienti affetti da SLA sporadica classificati come "SLA definita" o "SLA probabile" o "SLA probabile supportata in laboratorio" nei criteri Awaji aggiornati per la diagnosi di SLA
4. Pazienti di grado 1 o 2 nella scala di gravità della SLA giapponese del programma di sovvenzione per le malattie croniche del Ministero giapponese della salute, del lavoro e del benessere; pazienti con mutazione SOD1 positiva di Grado 1, 2 o 3
5. Pazienti con SLA manifestatasi entro 2 anni al momento della prima registrazione; pazienti con mutazione SOD1 positiva entro 5 anni dall'esordio della malattia
6. Pazienti che possono visitare regolarmente l'ospedale come pazienti ambulatoriali
7. I pazienti con variazione del punteggio ALSFRS-R totale durante il periodo di osservazione sono compresi tra -1 e -3 punti

8. Test di gravidanza sulle urine (per donne in età fertile) negativo allo screening

   Le pazienti di sesso femminile in età non fertile devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

   1. Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; lo stato può essere confermato con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale;
   2. Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
   3. Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutte le altre pazienti di sesso femminile (comprese le pazienti di sesso femminile con legatura delle tube) sono considerate potenzialmente fertili.

   I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come delineato in questo protocollo, durante lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

9. Pazienti con funzionalità renale appropriata come definita di seguito al momento della prima e della seconda registrazione

   UN. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata ≥60 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto.

10. Pazienti con funzionalità epatica appropriata come definita di seguito al momento della prima e della seconda registrazione b. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× ULN a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert; C. AST e ALT ≤2,5 × ULN
11. In grado di assumere compresse orali
12. Pazienti il ​​cui effetto acuto del trattamento precedente è tornato al basale o CTCAE v.4.03 ≤ Grado 1 al momento della prima e della seconda registrazione
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con tracheostomia
2. Pazienti che hanno utilizzato la ventilazione non invasiva a causa dei sintomi della SLA
3. Pazienti la cui %FVC è inferiore al 70% al momento della prima e della seconda registrazione
4. Pazienti che hanno risultati dello studio della conduzione nervosa di demielinizzazione come il blocco della conduzione
5. Pazienti che stanno assumendo edaravone; pazienti che hanno iniziato riluzolo o edaravone dopo l'inizio del periodo di osservazione; pazienti che hanno modificato il dosaggio di riluzolo dopo l'inizio del periodo di osservazione
6. Pazienti con SLA di tipo bulbare con disfagia e disartria
7. Pazienti con decadimento cognitivo
8. Pazienti donne in gravidanza; pazienti di sesso femminile che allattano; pazienti fertili di sesso maschile e femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare 1 metodi contraccettivi altamente efficaci come delineato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale

9. Anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, tra cui:

   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia attiva o attiva;
   • Angina o ipertensione incontrollata entro 3 mesi prima della registrazione;
   • Infarto del miocardio entro 12 mesi prima della registrazione;
   • Aritmia ventricolare clinicamente significativa (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta);
   • Storia dell'intervallo QT prolungato diagnosticato o sospetto congenito o acquisito o QTc prolungato (QTcF non deve superare i 500 msec);
   • Sincope inspiegabile
10. Ipomagnesiemia incontrollata o ipokaliemia non corretta a causa di potenziali effetti sull'intervallo QT

11. Paziente che sta assumendo i seguenti medicinali durante la somministrazione dei farmaci in studio.

    a Associazione di warfarin o altri anticoagulanti. La combinazione della terapia anticoagulante terapeutica con eparina a basso peso molecolare è accettabile b Inibitori di Src o c-Abl c Altri trattamenti per il cancro d Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o predisporre alla torsione di punta e Uso attuale o previsto di un inibitore forte o moderato del CYP3A e induttore f Farmaci che influenzano il pH gastrico come gli inibitori della pompa protonica (ad esempio, lansoprazolo)

12. Storia di malignità nei 5 anni precedenti la registrazione, ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma cervicale in situ o del cancro allo stadio 1 o 2 considerato adeguatamente trattato e attualmente in remissione completa da almeno 12 mesi
13. Pazienti che sono stati arruolati in un altro studio clinico entro 12 settimane prima della prima registrazione o che dovrebbero essere arruolati in un altro studio clinico che utilizza un farmaco in studio durante questo studio
14. Ipersensibilità grave nota o sospetta ai farmaci in studio o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni
15. Pazienti con infezione batterica, fungina o virale attiva, non controllata, incluso il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
16. Disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa o precedente gastrectomia totale o parziale).
17. Pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva
18. Chirurgia maggiore o radioterapia entro 14 giorni prima della registrazione al momento della prima registrazione

19. Paziente che soddisfa le condizioni:

    1. Conta dei neutrofili (ANC) <1.500/mm3 o globuli bianchi <3.000/mm3 al momento della prima e della seconda registrazione
    2. Emoglobina <9,0 g/dL al momento della prima e della seconda registrazione
    3. Conta piastrinica <100.000/L al momento della prima e della seconda registrazione
20. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, in il giudizio del ricercatore, renderebbe il partecipante inadatto per l'ingresso in questo studio
21. Membri del personale del sito dello sperimentatore direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e dei loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o dipendenti Pfizer, inclusi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio