RRx-001 + radiazioni + temozolomide nel glioblastoma e nei gliomi anaplastici di nuova diagnosi (G-FORCE-1)

Il glioblastoma multiforme noto anche con il temuto acronimo o abbreviazione di tre lettere, GBM, è il tipo più comune, aggressivo e mortale di tumore al cervello, che viene trattato standardmente con una combinazione di radiazioni e temozolomide (TMZ), un agente chemioterapico approvato dalla FDA, seguito dalla sola temozolomide. Uno dei motivi per cui il glioblastoma è così aggressivo e mortale ha a che fare con uno scarso flusso sanguigno: si scopre che il GBM ha più vasi sanguigni inefficienti e che perdono, il che porta a una consegna inefficace e irregolare di nutrienti e ossigeno al tumore.

Per quanto illogico possa sembrare all'inizio, privare le cellule tumorali dell'ossigeno e dei nutrienti vitali di cui hanno bisogno per crescere le rende in realtà più (non meno come ci si potrebbe aspettare) aggressive e più difficili da trattare.

Ecco perché: perché le radiazioni abbiano effetto sul tumore è necessario l'ossigeno poiché la combinazione di ossigeno e radiazioni produce radicali liberi instabili e altamente reattivi; questi microscopici radicali liberi sono l'equivalente di uno spruzzo di proiettili, che rimbalzano o rimbalzano violentemente all'interno del tumore producendo danni catastrofici.

Allo stesso modo, affinché la chemioterapia come la TMZ funzioni, deve raggiungere il tumore e quando i vasi sanguigni sono così anormali che il sangue praticamente cessa di fluire, la TMZ, ad esempio, potrebbe non arrivarci mai o potrebbe arrivare in quantità così piccole da è inefficace.

Vale anche l'espressione "sopravvivenza del più adatto": nelle dure condizioni scarsamente ossigenate, che derivano da questo flusso sanguigno lento, sopravvivono solo le cellule tumorali più dure e resistenti, rendendo il tumore molto più difficile da eliminare con le terapie tradizionali.

Pensate al flusso sanguigno verso il tumore come a una palude o a una palude dove l'acqua putrida filtra e si accumula piuttosto che scorrere e dove solo gli organismi più resistenti possono competere per risorse scarse e scarso ossigeno, il che spiega in parte perché questo tipo di tumore GBM in particolare è spesso così difficile da trattare.

Questo studio clinico, chiamato G-FORCE-1, testa la sicurezza, la tollerabilità e l'attività di RRx-001, un agente antitumorale sperimentale, con radiazioni standard e temozolomide seguite da temozolomide + RRx-001 nel GBM di nuova diagnosi. L'evidenza negli animali e nei pazienti umani con metastasi cerebrali, cioè cellule tumorali, che hanno metastatizzato o si sono diffuse al cervello da diverse parti del corpo, ha dimostrato che RRx-001, che ha molti meccanismi antitumorali ed è generalmente molto ben tollerato sia da solo e in combinazione con le radiazioni in altri studi clinici, aumenta il flusso sanguigno ai tumori.

L'aumento del flusso sanguigno ha tre possibili conseguenze benefiche: 1) più ossigeno viene erogato al tumore, che ha il potenziale per aumentare l'attività delle radiazioni 2) più TMZ arriva al tumore, che ha il potenziale per aumentare l'attività di TMZ e 3) man mano che le condizioni del tumore migliorano gradualmente da intollerabili o appena tollerabili a più accettabili, le cellule tumorali sensibili al trattamento possono iniziare a riapparire.

Si ritiene inoltre che RRx-001 agisca stimolando il sistema immunitario ad attaccare il tumore; biopsie tumorali o campioni di pazienti in altri studi RRx-001 hanno dimostrato l'infiltrazione o la penetrazione di un particolare tipo di globuli bianchi chiamati cellule T. Come quarta conseguenza potenzialmente benefica dell'aumento del flusso sanguigno da RRx-001, queste cellule T immunitarie possono avere un migliore accesso al tumore, che a sua volta può aumentare l'uccisione delle cellule tumorali.

G-FORCE-1 è uno studio di fase 1, il che significa che l'endpoint principale è testare la sicurezza e la tollerabilità di RRx-001 in combinazione con radiazioni e temozolomide e non la sua attività; tuttavia i pazienti saranno seguiti per le risposte al trattamento e la sopravvivenza globale