Valutazione meccanicistica delle strategie di riduzione del glucosio nei pazienti con insufficienza cardiaca (MEASURE-HF)

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio (ICF pre-screening e consenso informato raccolti allo screening)
2. Maschio o femmina, di età ≥18 anni al momento del consenso

3. T2DM documentato e controllato, come definito da:

   • Diagnosi di DM di tipo 2 basata sulle attuali linee guida ADA (Appendice C) Trattamento con dosi stabili di farmaci antidiabetici che non sono aumentate o diminuite per ≥8 settimane prima dello screening
   • Per i pazienti che assumono insulina, lo sperimentatore deve interrogare il paziente durante il prescreening o lo screening in merito alla sua dose giornaliera totale abituale di insulina (tutti i tipi combinati) durante le 8 settimane precedenti. I dosaggi di insulina durante il pre-screening e lo screening non dovrebbero variare di oltre ±20% in più di due occasioni

   • Al momento della randomizzazione possono essere prese in considerazione riduzioni del dosaggio di insulina e sulfoniluree per ridurre al minimo la possibilità di ipoglicemia

     • Eventuali riduzioni del dosaggio di insulina e sulfanilurea saranno a discrezione dello sperimentatore
     • Per i pazienti trattati con insulina, considerare una riduzione della dose del 20% alla randomizzazione
     • Per i pazienti che ricevono agenti sulfoniluree, considerare una riduzione della dose del 50% o interrompere se a un dosaggio considerato basso al momento della randomizzazione

4. HFrEF dimostrato da tutti e 3 i seguenti criteri:

   • Storia di scompenso cardiaco e LVEF ≤45% negli ultimi 6 mesi (ecocardiogramma, risonanza magnetica, ventricolografia sinistra o altra metodologia accettata). I pazienti senza una recente valutazione della funzione ventricolare sinistra saranno sottoposti a un ecocardiogramma locale al momento dello screening per determinare la frazione di eiezione
   • NT-proBNP elevato (>300 pg/mL) durante lo screening
   • I pazienti devono ricevere una cura standard di base per l'HFrEF ed essere trattati secondo le linee guida riconosciute a livello locale, a seconda dei casi. I farmaci raccomandati dalle linee guida dovrebbero essere usati alle dosi raccomandate a meno che non siano controindicati o non tollerati. La terapia dovrebbe essere stata ottimizzata individualmente e stabile per > o = 4 settimane (questo non si applica ai diuretici, vedere NB sotto) prima della visita di screening e includere (a meno che non sia controindicato o non tollerato):
   • un ACE-inibitore, o ARB, o sacubitril/valsartan
   • E
   • un beta-bloccante
   • E
   • se ritenuto opportuno dal medico curante del paziente; un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (MRA)
   • NB: la maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca richiede un trattamento con un diuretico per controllare la ritenzione di sodio e acqua che porta a un sovraccarico di volume. È riconosciuto che il dosaggio del diuretico può essere titolato in base a sintomi, segni, peso e altre informazioni e può quindi variare. Ogni paziente, tuttavia, dovrebbe essere trattato con un regime diuretico volto a raggiungere uno stato ottimale di fluidi/volume per quell'individuo
5. SC stabile, senza evidenza di sovraccarico di volume (nessun rantolo, distensione venosa giugulare, edema periferico) allo screening

6. Donne in età fertile (WOCBP):

   • Deve utilizzare un controllo delle nascite appropriato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
   • Deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale
   • Non deve allattare.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Controindicazioni MRI: tutti i defibrillatori impiantati; pacemaker impiantati e altri dispositivi/impianti che a giudizio dello sperimentatore precludono una valutazione MRI
2. Saranno esclusi i pazienti con fibrillazione/flutter atriale o qualsiasi ritmo che potrebbe influire sulla qualità dell'imaging MRI. I pazienti con una precedente storia di fibrillazione atriale o fibrillazione atriale parossistica possono essere ammessi allo studio in base al giudizio dello sperimentatore in relazione alla frequenza degli eventi di FA e alle condizioni generali del paziente
3. Indice di massa corporea >45 kg/m2 o qualsiasi condizione, inclusa, ma non limitata alla claustrofobia nota, che potrebbe precludere la capacità di eseguire una scansione MRI di qualità accettabile o la riluttanza a sottoporsi a imaging MRI
4. Ricezione di terapia con incretina (inibitori della DPP4, mimetici del GLP-1) o aver ricevuto terapia con incretina nelle precedenti 8 settimane di randomizzazione
5. Ricevere una terapia con un TZD o aver ricevuto una terapia con TZD nelle precedenti 8 settimane di randomizzazione
6. Diabete mellito di tipo 1
7. Storia di malattia renale instabile o in rapida progressione
8. Un valore eGFR del laboratorio centrale <30 ml/min/1,73 m2 su pre-screening o screening
9. Scompenso cardiaco di classe IV della New York Heart Association (NYHA).
10. Infarto miocardico, ictus, attacco ischemico transitorio o rivascolarizzazione coronarica (intervento coronarico percutaneo [PCI] o innesto di bypass coronarico [CABG]) negli ultimi 3 mesi dallo screening
11. Cardiopatia valvolare aortica o mitrale inoperabile. Procedura cardiaca valvolare recente (entro 3 mesi) o pianificata
12. Insufficienza cardiaca secondaria a cardiomiopatia restrittiva, miocardite attiva, pericardite costrittiva e cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
13. Precedente trapianto cardiaco o trapianto indicato o previsto entro 6 mesi dalla randomizzazione
14. Controindicazioni alla terapia con saxagliptin come delineato nella brochure per lo sperimentatore di saxagliptin o alla terapia con sitagliptin come delineato nelle informazioni sulla prescrizione di sitagliptin
15. Attuale trattamento con potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
16. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale AZ che al personale presso il sito dello studio)
17. Precedente arruolamento che esclude il paziente dal nuovo arruolamento in base alle regole della Sezione 4.1 del protocollo o precedente randomizzazione nello studio
18. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni
19. Pazienti dipendenti o parenti stretti dello Sponsor
20. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
21. Malattia epatica grave, inclusa l'epatite cronica attiva. Evidenza sierologica positiva di malattia epatica infettiva in corso, compresi i pazienti che sono noti per essere positivi per l'anticorpo virale dell'epatite B IgM, l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo del virus dell'epatite C; o aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale (TB) >2 mg/dL
22. Tumore maligno attivo che richiede trattamento al momento della Visita 1 (ad eccezione del carcinoma basocellulare trattato con successo o del carcinoma a cellule squamose trattato con successo).
23. Incinta, test di gravidanza positivo, pianificazione di una gravidanza durante la sperimentazione clinica o allattamento
24. Anamnesi di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, a parere dello sperimentatore, possa mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio, possa influenzare i risultati o limitare la capacità del paziente di partecipare o completare lo studio
25. Incapace o non disposto a fornire il consenso informato scritto