Sicurezza dell'acido neridronico per via endovenosa nella CRPS

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato.
• Partecipante maschio o femmina di almeno 18 anni alla Visita 1.
• Una diagnosi di sindrome dolorosa regionale complessa secondo i criteri diagnostici clinici raccomandati dall'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP; "criteri clinici di Budapest"), valutata alla Visita 1. Segni e sintomi di CRPS devono riguardare un arto affetto ( braccio o gamba) e deve dimostrare asimmetria rispetto all'arto controlaterale.
• Dolore cronico da moderato a severo in corso, incluso un punteggio di intensità del dolore attuale al basale maggiore o uguale a 4 utilizzando una scala di valutazione numerica a 11 punti, riferita all'arto affetto da CRPS, alla Visita 2 (prima della somministrazione).
• In trattamento stabile e terapia di follow-up per CRPS per almeno 1 mese prima dell'assegnazione al trattamento (Visita 2). I partecipanti devono aver fallito prove di almeno 2 trattamenti per CRPS, uno dei quali deve essere un trattamento farmacologico.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo per beta-gonadotropina corionica umana (β-HCG) nelle urine alla Visita 1 e devono utilizzare 2 forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico, incluso almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace con un basso fallimento tasso, definito come inferiore all'1% all'anno (ad esempio, contraccettivi orali o dispositivo intrauterino), e un secondo metodo accettabile dal punto di vista medico come l'uso di preservativi con spermicida da parte del partner maschile. Un metodo di barriera da solo non è accettabile. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima della Visita 2 e per tutta la durata della prova.
• I partecipanti devono essere in grado di comunicare in modo significativo, essere in grado di differenziare per quanto riguarda la posizione e l'intensità del dolore ed essere in grado di rispondere alle domande nei questionari utilizzati in questo studio (può essere fornita assistenza nella compilazione dei questionari, se necessario a causa a menomazioni motorie o di altra natura).

Criteri di esclusione:

• Evidenza di insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione della creatinina della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] del 2009 [Levey et al. 2009] o un rapporto di albumina creatinina urinaria superiore a 150 mg/g), sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della Visita 2, o una storia di malattia renale cronica. Nota: è consentita una sola ripetizione del test di laboratorio.
• Calcio o magnesio sierico al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale, sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della Visita 2 (è consentito un singolo test di laboratorio ripetuto); una storia di ipocalcemia o di un disturbo metabolico che si prevede possa aumentare il rischio di ipocalcemia (ad es. ipoparatiroidismo); uso concomitante di farmaci con potenziale noto di causare ipocalcemia (ad es. aminoglicosidi).
• Carenza di vitamina D, definita come un livello di 25(OH)D inferiore a 30 ng/mL, sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti prima della Visita 2 (sono consentiti fino a 4 test di laboratorio ripetuti). I partecipanti con carenza di vitamina D dovrebbero ricevere un'integrazione adeguata durante il periodo di iscrizione. Un livello di vitamina D di almeno 30 ng/mL deve essere documentato prima dell'assegnazione al medicinale sperimentale (IMP).
• Intervallo QT corretto (secondo la formula di Fridericia; QTcF) maggiore di 470 ms (media di 3 elettrocardiogrammi [ECG] ottenuti alla Visita 1); potassio sierico al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale alla Visita 1; malattia cardiaca clinicamente instabile, tra cui: fibrillazione atriale instabile, bradicardia sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia instabile, ischemia miocardica attiva o pacemaker a permanenza; evidenza di blocco di branca sinistro completo; blocco atrioventricolare completo; storia di sindrome del QT lungo o un parente con questa condizione; o qualsiasi altro fattore di rischio noto per la torsione di punta.
• - Partecipanti che ricevono farmaci con un rischio noto di torsioni di punta entro 7 giorni prima dell'assegnazione. I partecipanti che ricevono antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ad esempio citalopram, escitalopram) o antidepressivi triciclici sono idonei se i valori dell'intervallo QT non soddisfano i criteri di esclusione, il farmaco è stato avviato almeno 1 mese prima dell'assegnazione, la dose è stabile e si prevede che la dose rimanga stabile fino ad almeno 4 giorni dopo l'ultima infusione di IMP.
• Requisito previsto per il trattamento con bifosfonati per via orale o endovenosa per un'altra condizione come l'osteoporosi durante lo studio, o somministrazione di denosumab (Prolia®) o altri farmaci che influenzano il turnover osseo o il metabolismo osseo entro 6 mesi prima della Visita 1.
• Storia di qualsiasi reazione allergica o di ipersensibilità all'acido neridronico o ad altri bisfosfonati, paracetamolo o integratori di vitamina D o calcio.
• Estrazione dentale recente o altra procedura dentale invasiva (entro 3 mesi prima della Visita 1), sito di estrazione non cicatrizzato o infetto o malattia dentale/parodontale significativa (ad es. molari inclusi, grave carie, focolai di infezione) che possono predisporre alla necessità estrazione del dente o altre procedure dentali invasive durante il processo. I partecipanti con anamnesi dentale indeterminata, sospetta o inaffidabile, a parere dell'investigatore, devono sottoporsi a una visita odontoiatrica prima di ricevere il trattamento.
• Evidenza di trauma gengivale correlato alla protesi o protesi che si adattano in modo errato causando lesioni.
• - Precedente radioterapia della testa o del collo (entro 1 anno dalla visita 1).
• Storia di malignità entro 2 anni prima della Visita 1, ad eccezione del carcinoma basocellulare.
• Uso di blocchi nervosi, infusioni di ketamina, immunoglobuline per via endovenosa, agopuntura, trattamento con campo elettromagnetico o inizio/implementazione di ablazione con radiofrequenza o altre procedure di simpaticectomia o stimolazione dei nervi periferici nelle 6 settimane precedenti la Visita 2.
• Evidenza dell'attuale abuso di alcol o droghe o storia di abuso di alcol o droghe entro 2 anni dalla visita 1, sulla base della storia del partecipante e dell'esame fisico e secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Qualsiasi altra condizione medica grave, inclusa la depressione grave o qualsiasi altro grave disturbo dell'umore, che secondo l'opinione dello sperimentatore può influenzare l'efficacia o le valutazioni di sicurezza o può compromettere la sicurezza del partecipante durante la partecipazione allo studio.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi elevata superiore a 2 volte il limite superiore della norma, sulla base dei dati del laboratorio di sicurezza centrale ottenuti alla Visita 1 o evidenza attuale di malattia epatica cronica. I test di laboratorio sulla sicurezza possono essere ripetuti prima della Visita 2 e i partecipanti saranno ammessi allo studio se i risultati di 2 test consecutivi, a distanza di almeno 3 giorni l'uno dall'altro, sono inferiori o uguali a 2 volte il limite superiore del normale.
• - Partecipazione a un'altra sperimentazione farmacologica sperimentale entro 3 mesi prima della Visita 1 o qualsiasi precedente sperimentazione con acido neridronico, ad eccezione dei partecipanti di KF7013-01 che sono stati assegnati al placebo e non hanno ricevuto acido neridronico.
• Il partecipante è coinvolto in un contenzioso relativo alla sua disabilità da CRPS in cui il guadagno o la perdita monetaria (o altra compensazione) può influire sulla sua partecipazione obiettiva al processo.
• Partecipanti che assumono farmaci/terapie concomitanti vietati o che non sono in grado di seguire le regole di utilizzo del trattamento concomitante.
• Partecipanti incapaci di firmare il consenso informato.