Panitumumab con o senza trametinib nel trattamento di pazienti con carcinoma del colon-retto in stadio IV

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente, con malattia metastatica documentata su studi di diagnostica per immagini
• Progressione durante o entro 6 mesi dopo fluoropirimidina, irinotecan e oxaliplatino; per la terapia a base di oxaliplatino, il fallimento della terapia includerà anche i pazienti che sono progrediti entro 12 mesi dalla terapia adiuvante e i pazienti che avevano interrotto l'oxaliplatino a causa di tossicità o reazione allergica; sono ammissibili pazienti con una storia nota di malattia di Gilbert che non possono ricevere irinotecan o pazienti che sono intolleranti a irinotecan o fluoropirimidina
• Stato wild-type confermato negli esoni 2, 3 e 4 di KRAS; NRAS esoni 2, 3 e 4; e BRAF, mediante test standard di cura del campione tumorale; il tessuto utilizzato per il test potrebbe essere stato raccolto prima del trattamento con la terapia anti-EGFR
• Il paziente deve essere già stato testato e avere risultati disponibili sullo stato delle mutazioni di KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) ed EGFR dal DNA tumorale circolante entro 10 settimane prima dell'inizio della terapia in studio
• Trattamento precedente con terapia anti-EGFR con evidenza di beneficio clinico, come definito da risposta completa, risposta parziale o malattia stabile prolungata con 16 o più settimane di trattamento senza progressione radiografica, come valutato dal medico curante e documentato nella cartella clinica; questo trattamento può essersi verificato in qualsiasi momento del decorso clinico del paziente per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico
• Progressione definitiva attraverso precedente trattamento con terapia anti-EGFR, con progressione clinica documentata; i pazienti che hanno interrotto la terapia anti-EGFR per qualsiasi altro motivo, come declino del performance status, ipersensibilità o altri effetti avversi della terapia, non sono ammissibili
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere conformi ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 4.0) =< grado 1 (eccetto =< grado 2 per alopecia neuropatia periferica)
• Malattia misurabile radiograficamente presente secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1,1
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• La conta ematica eseguita entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio deve avere una conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3
• La conta ematica eseguita entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio deve avere piastrine >= 100.000/mm^3
• La conta ematica eseguita entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio deve avere un'emoglobina >= 9 g/dL
• I test di funzionalità epatica eseguiti entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio devono avere bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• I test di funzionalità epatica eseguiti entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio devono avere alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi = < 2,5 x ULN (o = < 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• I test di funzionalità epatica eseguiti entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio devono avere albumina >= 2,5 g/dL
• La creatinina sierica eseguita entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio deve essere = < 1,5 x ULN o avere una clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) di >= 50 ml/minuto
• Il tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) eseguiti entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio devono essere =< 1,5 x ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione e devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Possibilità di firmare il modulo di consenso informato; Il modulo di consenso informato per questo studio deve essere firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio e dell'inizio di qualsiasi terapia in studio
• Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale, senza anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Nella coorte 1, deve essere rilevata la mutazione EGFR S492R o altra mutazione dell'ectodominio dal DNA tumorale circolante dal plasma raccolto dopo la progressione della precedente terapia anti-EGFR; può avere una mutazione concomitante in KRAS, NRAS o BRAF, se esiste una frequenza allelica almeno 5 volte superiore della mutazione EGFR più diffusa rispetto alla mutazione KRAS/NRAS/BRAF più diffusa
• Nella coorte 2, deve avere una o più mutazioni riscontrate nell'esone 2, 3 o 4 di KRAS; NRAS esone 2, 3 o 4; BRAF codone 600; o in MEK (MAP2K1); può avere una concomitante mutazione dell'ectodominio dell'EGFR, se la mutazione dell'ectodominio dell'EGFR più diffusa non ha una frequenza allelica superiore di oltre 5 volte rispetto alla mutazione KRAS/NRAS/BRAF più diffusa
• Nella coorte 3, non deve avere mutazioni nell'ectodominio di EGFR o mutazioni in KRAS, NRAS o BRAF

Criteri di esclusione:

• Pregresso trattamento con qualsiasi inibitore MEK o ERK
• Precedente ritrattamento con terapia anti-EGFR in seguito a progressione nel corso iniziale della terapia anti-EGFR
• Metastasi cerebrali non trattate note o metastasi cerebrali trattate entro 3 mesi prima dell'arruolamento in questo studio
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• È ammissibile la storia di qualsiasi altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo non melanoma e/o dei soggetti con secondi tumori maligni indolenti
• Trattamento precedente entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio con qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia vaccinale o trattamento sperimentale, o mancato recupero da effetti avversi di terapie precedenti somministrate nelle 4 settimane prima del giorno 1 dello studio; tutte le tossicità da terapie precedenti devono essere =< grado 1 (o =< grado 2 per alopecia o neuropatia periferica); è consentito un precedente trattamento sistemico in ambiente adiuvante
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima della randomizzazione e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima della randomizzazione
• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, come definito: a) frazione di eiezione ventricolare sinistra < limite inferiore della norma (LLN) alla scansione di acquisizione con gated multipli (MUGA) o ecocardiogramma; b) sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di morte cardiaca improvvisa inaspettata; c) QT corretto (QTc) corretto con la formula di Bazett (QTcB) >= 480 ms.; d) anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso; notare che i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della somministrazione sono ammissibili; e) storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nei 6 mesi precedenti la randomizzazione; f) anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia di classe II corrente >= come definita dalla New York Heart Association (NYHA); g) ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva; h) pazienti con defibrillatori intracardiaci
• Qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
• Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza entro 6 mesi dalla fine del trattamento
• Storia di allotrapianto d'organo o altra storia di immunodeficienza
• Incapacità o riluttanza a soddisfare i requisiti di studio e/o di follow-up
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio, o agli eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV); saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata
• Uso corrente di un farmaco proibito