Panitumumab med eller uden trametinib til behandling af patienter med trin IV kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom med metastatisk sygdom dokumenteret på billeddiagnostiske undersøgelser
• Progression under eller inden for 6 måneder efter fluoropyrimidin, irinotecan og oxaliplatin; for oxaliplatin-baseret behandling vil behandlingssvigt også omfatte patienter, der udviklede sig inden for 12 måneder efter adjuverende behandling, og patienter, som fik seponeret oxaliplatin sekundært til toksicitet eller allergisk reaktion; Patienter med en kendt anamnese med Gilberts sygdom, som ikke kan modtage irinotecan, eller patienter, der er intolerante over for irinotecan eller fluoropyrimidin, er kvalificerede
• Bekræftet vildtypestatus i KRAS exon 2, 3 og 4; NRAS exoner 2, 3 og 4; og BRAF, ved standardbehandlingstest af tumorprøver; væv anvendt til testning kan være blevet indsamlet før behandling med anti-EGFR-terapi
• Patienten skal allerede være testet og have tilgængelige resultater af mutationsstatus for KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) og EGFR fra det cirkulerende tumor-DNA inden for 10 uger før start af studieterapi
• Tidligere behandling med anti-EGFR-terapi med bevis for klinisk fordel, som defineret ved fuldstændig respons, delvis respons eller langvarig stabil sygdom med 16 eller flere ugers behandling uden radiografisk progression, som vurderet af den behandlende læge og dokumenteret i journalen; denne behandling kan have fundet sted på et hvilket som helst tidspunkt i patientens kliniske forløb til behandling af metastatisk kolorektal cancer
• Ultimativ progression gennem tidligere behandling med anti-EGFR terapi, med dokumenteret klinisk progression; patienter, der afbrød anti-EGFR-behandling af en hvilken som helst anden grund, såsom fald i præstationsstatus, overfølsomhed eller andre bivirkninger af behandlingen, er ikke kvalificerede
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) =< grad 1 (undtagen =< grad 2 for alopeci perifer neuropati)
• Radiografisk målbar sygdom til stede pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Blodtællinger udført inden for 3 uger før start af undersøgelsesbehandling skal have et absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3
• Blodtællinger udført inden for 3 uger før start af studiebehandling skal have blodplader >= 100.000/mm^3
• Blodtællinger udført inden for 3 uger før start af studiebehandling skal have hæmoglobin >= 9 g/dL
• Leverfunktionstest udført inden for 3 uger før start af studieterapi skal have total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Leverfunktionsprøver, der udføres inden for 3 uger før start af studiebehandling, skal have alaninaminotransferase og aspartataminotransferase =< 2,5 x ULN (eller =< 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Leverfunktionstest udført inden for 3 uger før start af studiebehandling skal have albumin >= 2,5 g/dL
• Serumkreatinin udført inden for 3 uger før start af undersøgelsesterapi skal være =< 1,5 x ULN eller have en beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gault-formel) på >= 50 ml/minut
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) udført inden for 3 uger før start af studiebehandling skal være =< 1,5 x ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) inden for 3 uger før start af studieterapi
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før randomisering og skal acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Evne til at underskrive informeret samtykkeformular; Formularen til informeret samtykke til denne undersøgelse skal underskrives før udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og påbegyndelse af undersøgelsesterapi
• Evne til at sluge og beholde oral medicin uden klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• I kohorte 1, skal have EGFR S492R eller anden ektodomænemutation påvist fra cirkulerende tumor-DNA fra plasma indsamlet efter progression på tidligere anti-EGFR-terapi; kan have en samtidig mutation i KRAS, NRAS eller BRAF, hvis der er mindst en 5 gange højere allelfrekvens af den mest udbredte EGFR-mutation end den mest udbredte KRAS/NRAS/BRAF-mutation
• I kohorte 2 skal have en eller flere mutationer fundet i KRAS exon 2, 3 eller 4; NRAS exon 2, 3 eller 4; BRAF codon 600; eller i MEK (MAP2K1); kan have en samtidig EGFR ektodomænemutation, hvis den mest udbredte EGFR ektodomænemutation ikke har over en 5 gange højere allelfrekvens end den mest udbredte KRAS/NRAS/BRAF mutation
• I kohorte 3, må ikke have EGFR ektodomænemutation eller nogen mutationer i KRAS, NRAS eller BRAF

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med enhver MEK- eller ERK-hæmmer
• Tidligere genbehandling med anti-EGFR-terapi efter progression i det indledende forløb med anti-EGFR-terapi
• Kendt ubehandlet hjernemetastaser eller hjernemetastaser behandlet inden for 3 måneder før tilmelding til dette forsøg
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Anamnese med enhver anden malignitet inden for 3 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller non-melanom hudkræft og/eller personer med indolente anden maligniteter er kvalificerede
• Forudgående behandling inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet med enhver anden kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccineterapi eller forsøgsbehandling, eller manglende restitution fra bivirkninger af tidligere terapier administreret over 4 uger før undersøgelsesdag 1; alle toksiciteter fra tidligere behandlinger skal være =< grad 1 (eller =< grad 2 for alopeci eller perifer neuropati); forudgående systemisk behandling i adjuverende omgivelser er tilladt
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før randomisering og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før randomisering
• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, som defineret: a) venstre ventrikulær ejektionsfraktion < nedre normalgrænse (LLN) på multiple gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram; b) medfødt lang QT-syndrom eller familiehistorie med uventet pludselig hjertedød; c) korrigeret QT (QTc) korrigeret med Bazetts formel (QTcB) >= 480 ms.; d) historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; bemærk, at forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før dosering er kvalificerede; e) anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering; f) historie eller tegn på nuværende >= kongestivt hjertesvigt klasse II som defineret af New York Heart Association (NYHA); g) behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; h) patienter med intra-cardiale defibrillatorer
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne
• Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
• Gravid eller ammende, eller planlægger at blive gravid inden for 6 måneder efter endt behandling
• Anamnese med organallograft eller anden historie med immundefekt
• Manglende evne eller vilje til at overholde studie- og/eller opfølgningskrav
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO)
• Kendt human immundefektvirus (HIV), hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion; forsøgspersoner med laboratoriebeviser for clearet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt
• Nuværende brug af en forbudt medicin