Panitumumab s nebo bez trametinibu při léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom s metastatickým onemocněním dokumentovaným na diagnostických zobrazovacích studiích
• Progrese během nebo do 6 měsíců po fluoropyrimidinu, irinotekanu a oxaliplatině; v případě terapie na bázi oxaliplatiny bude selhání terapie zahrnovat také pacienty, u kterých došlo k progresi během 12 měsíců adjuvantní terapie, a pacienty, u kterých byla oxaliplatina vysazena sekundárně kvůli toxicitě nebo alergické reakci; pacienti se známou anamnézou Gilbertovy choroby, kteří nemohou užívat irinotekan, nebo pacienti, kteří netolerují irinotekan nebo fluoropyrimidin, jsou způsobilí
• Potvrzený status divokého typu v exonech 2, 3 a 4 KRAS; NRAS exony 2, 3 a 4; a BRAF, testem standardní péče u vzorku nádoru; tkáň použitá pro testování mohla být odebrána před léčbou anti-EGFR terapií
• Pacient musí být již testován a mít k dispozici výsledky stavu mutací KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) a EGFR z cirkulující nádorové DNA během 10 týdnů před zahájením studijní terapie
• Předchozí léčba anti-EGFR terapií s prokázaným klinickým přínosem, jak je definováno kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo prodlouženým stabilním onemocněním s 16 a více týdny léčby bez radiografické progrese, podle posouzení ošetřujícího lékaře a zdokumentovaného v lékařském záznamu; k této léčbě mohlo dojít v kterémkoli bodě pacientova klinického průběhu léčby metastatického kolorektálního karcinomu
• Konečná progrese předchozí léčby anti-EGFR terapií s dokumentovanou klinickou progresí; pacienti, kteří přerušili léčbu anti-EGFR z jakéhokoli jiného důvodu, jako je pokles výkonnostního stavu, hypersenzitivita nebo jiné nežádoucí účinky léčby, nejsou způsobilí
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 4.0) =< stupeň 1 (kromě =< stupeň 2 pro periferní neuropatii alopecie)
• Radiograficky měřitelné onemocnění přítomné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Krevní obraz provedený během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí mít absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mm^3
• Krevní obraz provedený během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí mít počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Krevní obraz provedený během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí mít hemoglobin >= 9 g/dl
• Testy jaterních funkcí provedené během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí mít celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Testy jaterních funkcí provedené do 3 týdnů před zahájením studijní léčby musí mít hodnotu alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy =< 2,5 x ULN (nebo =< 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Testy jaterních funkcí provedené během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí mít albumin >= 2,5 g/dl
• Sérový kreatinin provedený během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí být =< 1,5 x ULN, nebo musí mít vypočtenou clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) >= 50 ml/min.
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) provedené během 3 týdnů před zahájením studijní terapie musí být =< 1,5 x ULN
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA) během 3 týdnů před zahájením studijní terapie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před randomizací a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Schopnost podepsat informovaný souhlas; formulář informovaného souhlasu pro tuto studii musí být podepsán před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii a zahájením jakékoli studijní terapie
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky bez klinicky významných gastrointestinálních abnormalit, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• V kohortě 1 musí být detekována mutace EGFR S492R nebo jiné ektodomény z cirkulující nádorové DNA z plazmy odebrané po progresi předchozí terapie anti-EGFR; může mít souběžnou mutaci v KRAS, NRAS nebo BRAF, pokud existuje alespoň 5krát vyšší frekvence alel nejrozšířenější mutace EGFR než nejrozšířenější mutace KRAS/NRAS/BRAF
• V kohortě 2 musí mít jednu nebo více mutací nalezených v exonu 2, 3 nebo 4 KRAS; NRAS exon 2, 3 nebo 4; BRAF kodon 600; nebo v MEK (MAP2K1); může mít souběžnou mutaci ektodomény EGFR, pokud nejrozšířenější mutace ektodomény EGFR nemá více než 5krát vyšší frekvenci alel než nejrozšířenější mutace KRAS/NRAS/BRAF
• V kohortě 3 nesmí mít mutaci ektodomény EGFR ani žádné mutace v KRAS, NRAS nebo BRAF

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem MEK nebo ERK
• Předchozí přeléčení anti-EGFR terapií po progresi v počátečním cyklu anti-EGFR terapie
• Známé neléčené mozkové metastázy nebo mozkové metastázy léčené během 3 měsíců před zařazením do této studie
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Anamnéza jakékoli jiné malignity v průběhu 3 let, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku nebo nemelanomové rakoviny kůže a/nebo subjektů s indolentními druhými zhoubnými nádory.
• Předchozí léčba do 21 dnů od první dávky studovaného léčiva jakoukoli jinou chemoterapií, imunoterapií, biologickou terapií, vakcinační terapií nebo experimentální léčbou nebo selhání zotavení z nežádoucích účinků předchozích terapií podávaných během 4 týdnů před 1. dnem studie; všechny toxicity z předchozích terapií musí být =< stupeň 1 (nebo =< stupeň 2 pro alopecii nebo periferní neuropatii); předchozí systémová léčba v adjuvantní léčbě je povolena
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 21 dnů před randomizací a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před randomizací
• Zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, jak je definováno: a) ejekční frakce levé komory < dolní hranice normálu (LLN) na vícenásobném hradlovém akvizičním skenu (MUGA) nebo echokardiogramu; b) vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza neočekávané náhlé srdeční smrti; c) opravené QT (QTc) opravené pomocí Bazettova vzorce (QTcB) >= 480 ms.; d) anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií; všimněte si, že způsobilí jsou subjekty s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před podáním dávky; e) anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před randomizací; f) anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II podle definice New York Heart Association (NYHA); g) léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou; h) pacienti s intrakardiálními defibrilátory
• Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní porucha (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Historie okluze retinální žíly (RVO)
• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět do 6 měsíců po ukončení léčby
• Anamnéza orgánového aloštěpu nebo jiná anamnéza imunodeficience
• Neschopnost nebo neochota splnit studijní a/nebo navazující požadavky
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné studovanému léku nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV
• Současné užívání zakázaných léků