Panitumumab med eller utan trametinib vid behandling av patienter med stadium IV kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat kolorektalt adenokarcinom, med metastaserande sjukdom dokumenterad i diagnostiska bildstudier
• Progression under eller inom 6 månader efter fluoropyrimidin, irinotekan och oxaliplatin; för oxaliplatinbaserad terapi kommer terapisvikt även att inkludera patienter som utvecklats inom 12 månader efter adjuvant terapi och patienter som fått oxaliplatin avbruten sekundärt till toxicitet eller allergisk reaktion; patienter med en känd historia av Gilberts sjukdom som inte kan få irinotekan eller patienter som är intoleranta mot irinotekan eller fluoropyrimidin är berättigade
• Bekräftad vildtypsstatus i KRAS-exonerna 2, 3 och 4; NRAS-exonerna 2, 3 och 4; och BRAF, genom standardvårdstestning av tumörprover; vävnad som används för testning kan ha samlats in före behandling med anti-EGFR-terapi
• Patienten måste redan ha testats och ha tillgängliga resultat av mutationsstatusen för KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) och EGFR från cirkulerande tumör-DNA inom 10 veckor innan studieterapin påbörjas
• Tidigare behandling med anti-EGFR-terapi med bevis på klinisk nytta, enligt definitionen av fullständigt svar, partiellt svar eller långvarig stabil sjukdom med 16 eller fler veckors behandling utan radiografisk progression, enligt bedömning av den behandlande läkaren och dokumenterad i journalen; denna behandling kan ha inträffat när som helst i patientens kliniska förlopp för behandling av metastaserad kolorektal cancer
• Slutlig progression genom tidigare behandling med anti-EGFR-terapi, med dokumenterad klinisk progression; patienter som avbrutit anti-EGFR-behandling av någon annan anledning, såsom försämrad prestationsstatus, överkänslighet eller andra biverkningar av behandlingen, är inte berättigade
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) =< grad 1 (förutom =< grad 2 för alopeci perifer neuropati)
• Röntgenmässigt mätbar sjukdom föreligger enligt svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
• Blodräkningar som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste ha ett absolut antal neutrofiler >= 1 500/mm^3
• Blodräkningar som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste ha blodplättar >= 100 000/mm^3
• Blodräkningar som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste ha hemoglobin >= 9 g/dL
• Leverfunktionstester som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste ha total bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Leverfunktionstester som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste ha alaninaminotransferas och aspartataminotransferas =< 2,5 x ULN (eller =< 5 x ULN om levermetastaser finns)
• Leverfunktionstester som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste ha albumin >= 2,5 g/dL
• Serumkreatinin som utförs inom 3 veckor före start av studieterapi måste vara =< 1,5 x ULN, eller ha beräknat kreatininclearance (med Cockcroft-Gault-formeln) på >= 50 ml/minut
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) utförda inom 3 veckor före start av studieterapi måste vara =< 1,5 x ULN
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= nedre normalgräns (LLN) genom ekokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition scan (MUGA) inom 3 veckor före start av studieterapi
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före randomisering och måste gå med på att använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Förmåga att underteckna informerat samtycke; formulär för informerat samtycke för denna studie måste undertecknas innan några studiespecifika procedurer utförs och någon studieterapi påbörjas
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin, utan kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• I kohort 1 måste EGFR S492R eller annan ektodomänmutation detekteras från cirkulerande tumör-DNA från plasma som samlats in efter progression av tidigare anti-EGFR-terapi; kan ha en samtidig mutation i KRAS, NRAS eller BRAF, om det finns minst en 5 gånger högre allelfrekvens av den vanligaste EGFR-mutationen än den vanligaste KRAS/NRAS/BRAF-mutationen
• I kohort 2, måste ha en eller flera mutationer som finns i KRAS exon 2, 3 eller 4; NRAS exon 2, 3 eller 4; BRAF kodon 600; eller i MEK (MAP2K1); kan ha en samtidig EGFR ektodomänmutation, om den vanligaste EGFR ektodomänmutationen inte har över en 5 gånger högre allelfrekvens än den vanligaste KRAS/NRAS/BRAF mutationen
• I kohort 3 får inte ha EGFR ektodomänmutation eller några mutationer i KRAS, NRAS eller BRAF

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med någon MEK- eller ERK-hämmare
• Tidigare återbehandling med anti-EGFR-terapi efter progression av den initiala kuren av anti-EGFR-terapi
• Känd obehandlad hjärnmetastas eller hjärnmetastas som behandlats inom 3 månader före inskrivningen i denna studie
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Historik av någon annan malignitet inom 3 år, förutom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen eller icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolent andra malignitet är berättigade
• Tidigare behandling inom 21 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet med någon annan kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccinterapi eller prövningsbehandling, eller misslyckande att återhämta sig från biverkningar av tidigare terapier som administrerats under 4 veckor före studiedag 1; alla toxiciteter från tidigare terapier måste vara =< grad 1 (eller =< grad 2 för alopeci eller perifer neuropati); tidigare systemisk behandling i adjuvantmiljö är tillåten
• Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 21 dagar före randomisering och/eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före randomisering
• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, enligt definition: a) vänsterkammars ejektionsfraktion < nedre normalgräns (LLN) på multipel gated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram; b) medfödd lång QT-syndrom eller familjehistoria av oväntad plötslig hjärtdöd; c) korrigerad QT (QTc) korrigerad med Bazetts formel (QTcB) >= 480 ms.; d) historia eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier; observera att försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i > 30 dagar före dosering är berättigade; e) anamnes på akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering; f) historia eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definition av New York Heart Association (NYHA); g) behandlingsrefraktär hypertoni definierad som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi; h) patienter med intrakardiella defibrillatorer
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska störningar (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna
• Historik av retinal venocklusion (RVO)
• Gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid inom 6 månader efter avslutad behandling
• Historik av organallotransplantat eller annan anamnes på immunbrist
• Oförmåga eller ovilja att följa studie- och/eller uppföljningskrav
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO)
• Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion; försökspersoner med laboratoriebevis på rensad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel