Panitumumab mit oder ohne Trametinib bei der Behandlung von Patienten mit Darmkrebs im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom mit metastasierter Erkrankung, dokumentiert in diagnostischen Bildgebungsstudien
• Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Fluorpyrimidin, Irinotecan und Oxaliplatin; bei einer auf Oxaliplatin basierenden Therapie schließt das Therapieversagen auch Patienten ein, bei denen innerhalb von 12 Monaten nach der adjuvanten Therapie eine Krankheitsprogression auftrat, und Patienten, bei denen Oxaliplatin aufgrund von Toxizität oder allergischer Reaktion abgesetzt wurde; Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte, die Irinotecan nicht erhalten können, oder Patienten, die Irinotecan oder Fluoropyrimidin nicht vertragen, sind geeignet
• Bestätigter Wildtyp-Status in den KRAS-Exons 2, 3 und 4; NRAS-Exons 2, 3 und 4; und BRAF, durch Standard-of-Care-Tests von Tumorproben; Das zum Testen verwendete Gewebe kann vor der Behandlung mit der Anti-EGFR-Therapie entnommen worden sein
• Der Patient muss innerhalb von 10 Wochen vor Beginn der Studientherapie bereits getestet worden sein und über verfügbare Ergebnisse des Mutationsstatus von KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) und EGFR aus der zirkulierenden Tumor-DNA verfügen
• Vorherige Behandlung mit Anti-EGFR-Therapie mit Nachweis eines klinischen Nutzens, definiert durch vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen oder verlängerte stabile Erkrankung mit 16 oder mehr Behandlungswochen ohne radiologische Progression, wie vom behandelnden Arzt beurteilt und in der Krankenakte dokumentiert; diese Behandlung kann zu jedem Zeitpunkt im klinischen Verlauf des Patienten zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs stattgefunden haben
• Ultimative Progression durch vorherige Behandlung mit Anti-EGFR-Therapie mit dokumentierter klinischer Progression; Patienten, die die Anti-EGFR-Therapie aus anderen Gründen abgebrochen haben, wie z. B. Leistungsabfall, Überempfindlichkeit oder andere unerwünschte Wirkungen der Therapie, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 4.0) =< Grad 1 sein (außer =< Grad 2 für periphere Alopezie-Neuropathie)
• Röntgenologisch messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Blutbilder, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, müssen eine absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3 aufweisen
• Blutbilder, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, müssen Thrombozyten >= 100.000/mm^3 aufweisen
• Blutbilder, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, müssen einen Hämoglobinwert von >= 9 g/dl aufweisen
• Leberfunktionstests, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, müssen Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) aufweisen
• Leberfunktionstests, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, müssen Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase = < 2,5 x ULN (oder = < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) aufweisen
• Leberfunktionstests, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden, müssen Albumin >= 2,5 g/dl aufweisen
• Das innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführte Serumkreatinin muss = < 1,5 x ULN sein oder eine berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) von >= 50 ml/Minute aufweisen
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT), die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt wurden, müssen = < 1,5 x ULN sein
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= Untergrenze des Normalwerts (LLN) mittels Echokardiogramm (ECHO) oder multiplem Gated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit, eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen; Die Einverständniserklärung für diese Studie muss vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren und Beginn einer Studientherapie unterzeichnet werden
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, ohne klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• In Kohorte 1 muss eine EGFR S492R- oder eine andere Ektodomänen-Mutation vorliegen, die aus zirkulierender Tumor-DNA aus Plasma nachgewiesen wurde, die nach Progression unter einer vorherigen Anti-EGFR-Therapie gesammelt wurde; kann eine gleichzeitige Mutation in KRAS, NRAS oder BRAF aufweisen, wenn die häufigste EGFR-Mutation eine mindestens 5-fach höhere Allelfrequenz aufweist als die häufigste KRAS/NRAS/BRAF-Mutation
• In Kohorte 2 muss eine oder mehrere Mutationen in KRAS-Exon 2, 3 oder 4 gefunden werden; NRAS-Exon 2, 3 oder 4; BRAF-Codon 600; oder in MEK (MAP2K1); kann eine begleitende EGFR-Ektodomänen-Mutation aufweisen, wenn die am weitesten verbreitete EGFR-Ektodomänen-Mutation keine fünfmal höhere Allelhäufigkeit aufweist als die am weitesten verbreitete KRAS/NRAS/BRAF-Mutation
• In Kohorte 3 darf keine EGFR-Ektodomänenmutation oder Mutationen in KRAS, NRAS oder BRAF vorliegen

Ausschlusskriterien:

• Frühere Behandlung mit einem MEK- oder ERK-Inhibitor
• Frühere erneute Behandlung mit Anti-EGFR-Therapie nach Fortschreiten der anfänglichen Anti-EGFR-Therapie
• Bekannte unbehandelte Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen, die innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in diese Studie behandelt wurden
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder nicht-melanozytärem Hautkrebs und/oder Patienten mit indolenten zweiten malignen Erkrankungen sind förderfähig
• Vorherige Behandlung innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer anderen Chemotherapie, Immuntherapie, biologischen Therapie, Impfstofftherapie oder Prüfbehandlung oder Ausbleiben der Erholung von Nebenwirkungen früherer Therapien, die über 4 Wochen vor Studientag 1 verabreicht wurden; alle Toxizitäten aus früheren Therapien müssen =< Grad 1 sein (oder =< Grad 2 für Alopezie oder periphere Neuropathie); Eine vorherige systemische Behandlung im adjuvanten Setting ist zulässig
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, wie definiert: a) linksventrikuläre Ejektionsfraktion < untere Grenze des Normalwerts (LLN) bei Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm; b) angeborenes Long-QT-Syndrom oder unerwarteter plötzlicher Herztod in der Familienanamnese; c) korrigiertes QT (QTc), korrigiert mit der Bazett-Formel (QTcB) >= 480 ms; d) Anamnese oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Beachten Sie, dass Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, geeignet sind; e) Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung; f) Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA); g) behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann; h) Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
• Jede schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten
• Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
• Schwanger oder stillend oder eine Schwangerschaft innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung planen
• Vorgeschichte einer Organtransplantation oder einer anderen Vorgeschichte von Immunschwäche
• Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, Studien- und/oder Nachsorgeanforderungen zu erfüllen
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienarzneimittel oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV); Probanden mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments