Panitumumab met of zonder trametinib bij de behandeling van patiënten met colorectale kanker in stadium IV

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom, met gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd in diagnostische beeldvormende onderzoeken
• Progressie tijdens of binnen 6 maanden na fluoropyrimidine, irinotecan en oxaliplatine; voor op oxaliplatine gebaseerde therapie zal het falen van de therapie ook patiënten omvatten die progressie vertoonden binnen 12 maanden na adjuvante therapie en patiënten bij wie de behandeling met oxaliplatine werd gestaakt als gevolg van toxiciteit of allergische reactie; patiënten met een bekende voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert die geen irinotecan kunnen krijgen of patiënten die irinotecan of fluoropyrimidine niet verdragen, komen in aanmerking
• Bevestigde wildtypestatus in KRAS-exons 2, 3 en 4; NRAS exonen 2, 3 en 4; en BRAF, door standaardzorgtesten van tumorspecimens; weefsel dat voor het testen is gebruikt, kan voorafgaand aan de behandeling met anti-EGFR-therapie zijn afgenomen
• Patiënt moet al getest zijn en resultaten beschikbaar hebben van de mutatiestatus van KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) en EGFR van het circulerende tumor-DNA binnen 10 weken voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie
• Eerdere behandeling met anti-EGFR-therapie met bewijs van klinisch voordeel, zoals gedefinieerd door volledige respons, gedeeltelijke respons of langdurige stabiele ziekte met 16 of meer weken behandeling zonder radiografische progressie, zoals beoordeeld door de behandelend arts en gedocumenteerd in het medisch dossier; deze behandeling kan op elk moment in het klinische beloop van de patiënt zijn opgetreden voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker
• Ultieme progressie door eerdere behandeling met anti-EGFR-therapie, met gedocumenteerde klinische progressie; patiënten die de anti-EGFR-therapie om een ​​andere reden hebben gestaakt, zoals verminderde prestatiestatus, overgevoeligheid of andere nadelige effecten van de therapie, komen niet in aanmerking
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 4.0) zijn =< graad 1 (behalve =< graad 2 voor alopecia perifere neuropathie)
• Radiografisch meetbare ziekte aanwezig volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Bloedtellingen uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moeten een absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mm^3 hebben
• Bloedtellingen uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het begin van de studietherapie moeten bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 hebben
• Bloedtellingen uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moeten hemoglobine >= 9 g/dL hebben
• Leverfunctietesten uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moeten totaal bilirubine = < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) hebben
• Leverfunctietesten uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moeten alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase =< 2,5 x ULN hebben (of =< 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Leverfunctietesten uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moeten albumine >= 2,5 g/dL bevatten
• Serumcreatinine uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie moet =< 1,5 x ULN zijn, of een berekende creatinineklaring hebben (met behulp van Cockcroft-Gault-formule) van >= 50 ml/minuut
• Protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) uitgevoerd binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de onderzoekstherapie moeten =< 1,5 x ULN zijn
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie scan (MUGA) binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Mogelijkheid om het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen; Het formulier voor geïnformeerde toestemming voor deze studie moet worden ondertekend voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures en het starten van een studietherapie
• Vermogen om orale medicatie door te slikken en vast te houden, zonder klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Moet in cohort 1 EGFR S492R- of andere ectodomeinmutatie hebben gedetecteerd uit circulerend tumor-DNA uit plasma dat is verzameld na progressie op eerdere anti-EGFR-therapie; kan een gelijktijdige mutatie hebben in KRAS, NRAS of BRAF, als er een ten minste 5 maal hogere allelfrequentie is van de meest voorkomende EGFR-mutatie dan de meest voorkomende KRAS/NRAS/BRAF-mutatie
• Moet in cohort 2 een of meer mutaties hebben gevonden in KRAS exon 2, 3 of 4; NRAS exon 2, 3 of 4; BRAF-codon 600; of in MEK (MAP2K1); kan een bijkomende EGFR-ectodomeinmutatie hebben, als de meest voorkomende EGFR-ectodomeinmutatie niet meer dan 5 maal hogere allelfrequentie heeft dan de meest voorkomende KRAS/NRAS/BRAF-mutatie
• Mag in cohort 3 geen EGFR-ectodomeinmutatie of mutaties in KRAS, NRAS of BRAF hebben

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met een MEK- of ERK-remmer
• Eerdere herbehandeling met anti-EGFR-therapie na progressie van de initiële kuur met anti-EGFR-therapie
• Bekende onbehandelde hersenmetastasen of hersenmetastasen behandeld binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Geschiedenis van enige andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix of niet-melanoom huidkanker en/of patiënten met indolente tweede maligniteiten komen in aanmerking
• Eerdere behandeling binnen 21 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel met enige andere chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, vaccintherapie of onderzoeksbehandeling, of het niet herstellen van bijwerkingen van eerdere therapieën toegediend gedurende 4 weken voorafgaand aan studiedag 1; alle toxiciteiten van eerdere therapieën moeten =< graad 1 zijn (of =< graad 2 voor alopecia of perifere neuropathie); voorafgaande systemische behandeling in de adjuvante setting is toegestaan
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, zoals gedefinieerd: a) linkerventrikelejectiefractie < ondergrens van normaal (LLN) op multiple gated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram; b) aangeboren lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van onverwachte plotselinge hartdood; c) gecorrigeerde QT (QTc) gecorrigeerd met de formule van Bazett (QTcB) >= 480 ms.; d) geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; let op: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking; e) voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; f) voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA); g) behandelingsrefractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie; h) patiënten met intracardiale defibrillatoren
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische aandoening (afgezien van maligniteitsuitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren
• Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan om binnen 6 maanden na het einde van de behandeling zwanger te worden
• Geschiedenis van orgaantransplantaat of andere geschiedenis van immunodeficiëntie
• Het niet kunnen of willen voldoen aan studie- en/of vervolgeisen
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV); proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn