Panitumumab con o sin trametinib en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica documentada en estudios de diagnóstico por imágenes
• Progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino; para la terapia basada en oxaliplatino, el fracaso de la terapia también incluirá pacientes que progresaron dentro de los 12 meses de terapia adyuvante y pacientes a los que se les interrumpió el oxaliplatino debido a toxicidad o reacción alérgica; Los pacientes con antecedentes conocidos de la enfermedad de Gilbert que no pueden recibir irinotecán o los pacientes que no toleran el irinotecán o la fluoropirimidina son elegibles.
• Estado de tipo salvaje confirmado en los exones 2, 3 y 4 de KRAS; NRAS exones 2, 3 y 4; y BRAF, mediante pruebas estándar de atención de muestras de tumores; el tejido utilizado para la prueba puede haberse recolectado antes del tratamiento con terapia anti-EGFR
• El paciente ya debe haber sido evaluado y tener resultados disponibles del estado de mutaciones de KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) y EGFR del ADN tumoral circulante dentro de las 10 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Tratamiento previo con terapia anti-EGFR con evidencia de beneficio clínico, definido por respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable prolongada con 16 o más semanas de tratamiento sin progresión radiográfica, según lo evaluado por el médico tratante y documentado en la historia clínica; este tratamiento puede haber ocurrido en cualquier momento del curso clínico del paciente para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico
• Progresión final a través del tratamiento previo con terapia anti-EGFR, con progresión clínica documentada; los pacientes que interrumpieron la terapia anti-EGFR por cualquier otro motivo, como una disminución del estado funcional, hipersensibilidad u otros efectos adversos de la terapia, no son elegibles
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (versión 4.0) =< grado 1 (excepto =< grado 2 para alopecia neuropatía periférica)
• Enfermedad medible radiográficamente presente según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Los hemogramas realizados dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio deben tener un recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Los hemogramas realizados dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio deben tener plaquetas >= 100 000/mm^3
• Los hemogramas realizados dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio deben tener hemoglobina >= 9 g/dL
• Las pruebas de función hepática realizadas dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio deben tener bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN)
• Las pruebas de función hepática realizadas dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben tener alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa = < 2,5 x ULN (o = < 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Las pruebas de función hepática realizadas dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio deben tener albúmina >= 2,5 g/dL
• La creatinina sérica realizada dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio debe ser =< 1,5 x LSN, o tener un aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) de >= 50 ml/minuto
• El tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) realizados dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del estudio deben ser =< 1,5 x ULN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= límite inferior normal (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización y deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad para firmar el formulario de consentimiento informado; El formulario de consentimiento informado para este estudio debe firmarse antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio y el inicio de cualquier terapia del estudio.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral, sin anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• En la cohorte 1, debe tener EGFR S492R u otra mutación del ectodominio detectada a partir del ADN tumoral circulante del plasma recolectado después de la progresión con una terapia anti-EGFR previa; puede tener una mutación concomitante en KRAS, NRAS o BRAF, si hay al menos una frecuencia de alelos 5 veces mayor de la mutación de EGFR más prevalente que la mutación de KRAS/NRAS/BRAF más prevalente
• En la cohorte 2, debe haber una o más mutaciones encontradas en el exón 2, 3 o 4 de KRAS; NRAS exón 2, 3 o 4; BRAF codón 600; o en MEK (MAP2K1); puede tener una mutación del ectodominio de EGFR concomitante, si la mutación del ectodominio de EGFR más prevalente no tiene una frecuencia de alelos 5 veces mayor que la mutación de KRAS/NRAS/BRAF más prevalente
• En la cohorte 3, no debe tener una mutación del ectodominio de EGFR ni ninguna mutación en KRAS, NRAS o BRAF

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de MEK o ERK
• Retratamiento previo con terapia anti-EGFR después de la progresión en el ciclo inicial de terapia anti-EGFR
• Metástasis cerebral no tratada conocida o metástasis cerebral tratada dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en este ensayo
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente o cáncer de piel no melanoma y/o sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes son elegibles
• Tratamiento previo dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio con cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento en investigación, o falta de recuperación de los efectos adversos de las terapias anteriores administradas durante las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio; todas las toxicidades de terapias previas deben ser =< grado 1 (o =< grado 2 para alopecia o neuropatía periférica); se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno adyuvante
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días previos a la aleatorización y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días previos a la aleatorización
• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, según se define: a) fracción de eyección del ventrículo izquierdo <límite inferior normal (LLN) en exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma; b) síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes familiares de muerte súbita cardiaca inesperada; c) QT corregido (QTc) corregido con la fórmula de Bazett (QTcB) >= 480 ms.; d) historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales; tenga en cuenta que los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles; e) antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización; f) antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA); g) hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva; h) pacientes con desfibriladores intracardíacos
• Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio
• Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
• Embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento
• Antecedentes de aloinjerto de órganos u otros antecedentes de inmunodeficiencia
• Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de estudio y/o seguimiento
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO)
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); Se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada.
• Uso actual de un medicamento prohibido