Панитумумаб с траметинибом или без него при лечении пациентов с колоректальным раком IV стадии

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная колоректальная аденокарцинома с метастатическим заболеванием, подтвержденным диагностическими визуализирующими исследованиями.
• Прогрессирование во время или в течение 6 месяцев после приема фторпиримидина, иринотекана и оксалиплатина; для терапии на основе оксалиплатина неудача терапии также будет включать пациентов, у которых прогрессирование произошло в течение 12 месяцев адъювантной терапии, и пациентов, у которых оксалиплатин был прекращен из-за токсичности или аллергической реакции; пациенты с известным анамнезом болезни Жильбера, которые не могут получать иринотекан, или пациенты с непереносимостью иринотекана или фторпиримидина имеют право
• Подтвержден статус дикого типа в экзонах 2, 3 и 4 KRAS; экзоны 2, 3 и 4 NRAS; и BRAF, стандартное исследование образца опухоли; ткань, используемая для тестирования, могла быть собрана до лечения анти-EGFR терапией.
• Пациент должен быть уже протестирован и иметь доступные результаты статуса мутаций KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) и EGFR из циркулирующей опухолевой ДНК в течение 10 недель до начала исследуемой терапии.
• Предыдущее лечение анти-EGFR терапией с доказательством клинической пользы, определяемой полным ответом, частичным ответом или длительной стабильной болезнью с 16 или более неделями лечения без рентгенологического прогрессирования, по оценке лечащего врача и задокументированной в медицинской карте; это лечение могло иметь место в любой момент клинического течения пациента для лечения метастатического колоректального рака.
• Окончательное прогрессирование на фоне предшествующего лечения анти-EGFR терапией с документально подтвержденным клиническим прогрессированием; пациенты, прекратившие терапию анти-EGFR по любой другой причине, такой как снижение работоспособности, гиперчувствительность или другие побочные эффекты терапии, не подходят.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (версия 4.0) =< степени 1 (за исключением =< степени 2 для периферической невропатии с алопецией)
• Рентгенологически измеримое заболевание, присутствующее в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Анализы крови, выполненные в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должны иметь абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
• Анализы крови, выполненные в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должны иметь тромбоциты >= 100 000/мм^3
• В анализах крови, выполненных в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, гемоглобин должен быть >= 9 г/дл.
• Функциональные тесты печени, проведенные в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должны иметь общий билирубин < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН).
• Функциональные тесты печени, проведенные в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должны иметь аланинаминотрансферазу и аспартатаминотрансферазу = < 2,5 x ULN (или = < 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени)
• Функциональные пробы печени, проведенные в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должны иметь альбумин >= 2,5 г/дл.
• Уровень креатинина в сыворотке крови, определяемый в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должен быть =< 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин.
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), полученные в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должны быть =< 1,5 x ВГН.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= нижняя граница нормы (НГН) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (МУГА) в течение 3 недель до начала исследуемой терапии
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до рандомизации и должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Возможность подписать форму информированного согласия; Форма информированного согласия для этого исследования должна быть подписана до выполнения любых процедур, связанных с исследованием, и начала любой исследуемой терапии.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства без клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника
• В когорте 1 должна быть мутация EGFR S492R или другая эктодоменовая мутация, обнаруженная в циркулирующей опухолевой ДНК из плазмы, собранной после прогрессирования предшествующей терапии против EGFR; может иметь сопутствующую мутацию в KRAS, NRAS или BRAF, если частота аллеля наиболее распространенной мутации EGFR по крайней мере в 5 раз выше, чем наиболее распространенная мутация KRAS/NRAS/BRAF
• В когорте 2 должны быть обнаружены одна или несколько мутаций в экзоне 2, 3 или 4 KRAS; экзон 2, 3 или 4 NRAS; кодон BRAF 600; или в МЭК (MAP2K1); может иметь сопутствующую мутацию эктодомена EGFR, если наиболее распространенная мутация эктодомена EGFR не имеет более чем в 5 раз более высокую частоту аллеля, чем наиболее распространенная мутация KRAS/NRAS/BRAF
• В когорте 3 не должно быть мутаций эктодомена EGFR или каких-либо мутаций в KRAS, NRAS или BRAF.

Критерий исключения:

• Прошлое лечение любым ингибитором MEK или ERK
• Предшествующее повторное лечение анти-EGFR терапией после прогрессирования начального курса анти-EGFR терапии
• Известные нелеченые метастазы в головной мозг или метастазы в головной мозг, пролеченные в течение 3 месяцев до включения в это исследование
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Любое другое злокачественное новообразование в анамнезе в течение 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки или немеланомного рака кожи и/или субъектов с вялотекущими вторыми злокачественными новообразованиями.
• Предварительное лечение в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата любой другой химиотерапией, иммунотерапией, биологической терапией, вакцинотерапией или экспериментальным лечением, или невозможность восстановления после побочных эффектов предшествующей терапии, назначаемой в течение 4 недель до 1-го дня исследования; все проявления токсичности в результате предшествующей терапии должны быть =< степени 1 (или =< степени 2 для алопеции или периферической нейропатии); допускается предварительное системное лечение в адъювантных условиях
• Любое серьезное хирургическое вмешательство, обширная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 21 дня до рандомизации и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до рандомизации
• Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, как определено: а) фракция выброса левого желудочка < нижней границы нормы (LLN) при множественном сканировании со стробированием (MUGA) или эхокардиограмме; б) врожденный синдром удлиненного интервала QT или внезапная сердечная смерть в семейном анамнезе; в) корригированный QT (QTc), корригированный по формуле Базетта (QTcB) >= 480 мс; г) история или признаки текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий; обратите внимание, что субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы, подходят; д) наличие в анамнезе острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования в течение 6 мес до рандомизации; f) анамнез или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); g) рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией; h) пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
• Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее заболевание (за исключением злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
• Беременные или кормящие грудью, или планирующие забеременеть в течение 6 месяцев после окончания лечения
• История аллотрансплантата органа или другая история иммунодефицита
• Неспособность или нежелание выполнять требования исследования и/или последующего наблюдения
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразия на препараты, химически родственные исследуемому препарату, вспомогательным веществам или диметилсульфоксиду (ДМСО)
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС); субъекты с лабораторными данными об отсутствии инфекции HBV и HCV будут разрешены
• Текущее использование запрещенного лекарства