Panitumumabe com ou sem trametinibe no tratamento de pacientes com câncer colorretal em estágio IV

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença metastática documentada em estudos de diagnóstico por imagem
• Progressão durante ou dentro de 6 meses após fluoropirimidina, irinotecano e oxaliplatina; para terapia baseada em oxaliplatina, a falha da terapia também incluirá pacientes que progrediram dentro de 12 meses de terapia adjuvante e pacientes que tiveram a oxaliplatina descontinuada secundária a toxicidade ou reação alérgica; pacientes com história conhecida de doença de Gilbert que não podem receber irinotecano ou pacientes intolerantes a irinotecano ou fluoropirimidina são elegíveis
• Status de tipo selvagem confirmado nos exons 2, 3 e 4 de KRAS; exões NRAS 2, 3 e 4; e BRAF, por padrão de teste de cuidado de espécime tumoral; tecido usado para teste pode ter sido coletado antes do tratamento com terapia anti-EGFR
• O paciente já deve ter sido testado e ter resultados disponíveis do estado das mutações de KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) e EGFR do DNA tumoral circulante dentro de 10 semanas antes do início da terapia do estudo
• Tratamento anterior com terapia anti-EGFR com evidência de benefício clínico, conforme definido por resposta completa, resposta parcial ou doença estável prolongada com 16 ou mais semanas de tratamento sem progressão radiográfica, conforme avaliado pelo médico assistente e documentado no prontuário médico; este tratamento pode ter ocorrido em qualquer ponto do curso clínico do paciente para tratamento de câncer colorretal metastático
• Progressão final através de tratamento prévio com terapia anti-EGFR, com progressão clínica documentada; pacientes que descontinuaram a terapia anti-EGFR por qualquer outro motivo, como declínio no estado funcional, hipersensibilidade ou outros efeitos adversos da terapia, não são elegíveis
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) (versão 4.0) =< grau 1 (exceto =< grau 2 para neuropatia periférica por alopecia)
• Doença radiograficamente mensurável presente de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• As contagens de sangue realizadas dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo devem ter contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3
• As contagens de sangue realizadas dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo devem ter plaquetas >= 100.000/mm^3
• As contagens de sangue realizadas dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo devem ter hemoglobina >= 9 g/dL
• Os testes de função hepática realizados dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo devem ter bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Os testes de função hepática realizados dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo devem ter alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase =< 2,5 x LSN (ou =< 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Os testes de função hepática realizados dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo devem ter albumina >= 2,5 g/dL
• A creatinina sérica realizada dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo deve ser =< 1,5 x LSN, ou ter uma depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) de >= 50 mL/minuto
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) realizado dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo deve ser =< 1,5 x LSN
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= limite inferior do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 3 semanas antes de iniciar a terapia do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da randomização e devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo
• Capacidade de assinar o formulário de consentimento informado; o formulário de consentimento informado para este estudo deve ser assinado antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo e do início de qualquer terapia do estudo
• Capacidade de engolir e reter medicação oral, sem anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Na coorte 1, deve ter EGFR S492R ou outra mutação de ectodomínio detectada a partir de DNA tumoral circulante de plasma coletado após progressão em terapia anti-EGFR anterior; pode ter uma mutação concomitante em KRAS, NRAS ou BRAF, se houver uma frequência alélica pelo menos 5 vezes maior da mutação EGFR mais prevalente do que a mutação KRAS/NRAS/BRAF mais prevalente
• Na coorte 2, deve ter uma ou mais mutações encontradas no exon 2, 3 ou 4 do KRAS; NRAS éxon 2, 3 ou 4; códon BRAF 600; ou em MEK (MAP2K1); pode ter uma mutação de ectodomínio EGFR concomitante, se a mutação de ectodomínio EGFR mais prevalente não tiver uma frequência alélica 5 vezes maior do que a mutação KRAS/NRAS/BRAF mais prevalente
• Na coorte 3, não deve haver mutação de ectodomínio EGFR ou qualquer mutação em KRAS, NRAS ou BRAF

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior com qualquer inibidor de MEK ou ERK
• Retratamento anterior com terapia anti-EGFR após progressão no curso inicial da terapia anti-EGFR
• Metástase cerebral conhecida não tratada ou metástase cerebral tratada dentro de 3 meses antes da inscrição neste estudo
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• História de qualquer outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou câncer de pele não melanoma e/ou indivíduos com segundas malignidades indolentes são elegíveis
• Tratamento prévio dentro de 21 dias da primeira dose do medicamento do estudo com qualquer outra quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de vacina ou tratamento experimental, ou falha na recuperação de efeitos adversos de terapias anteriores administradas durante 4 semanas antes do dia 1 do estudo; todas as toxicidades de terapias anteriores devem ser =< grau 1 (ou =< grau 2 para alopecia ou neuropatia periférica); tratamento sistêmico prévio no cenário adjuvante é permitido
• Qualquer cirurgia de grande porte, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia nos 21 dias anteriores à randomização e/ou quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade tardia nos 14 dias anteriores à randomização
• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, conforme definido: a) fração de ejeção do ventrículo esquerdo < limite inferior do normal (LLN) na varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma; b) síndrome do QT longo congênito ou história familiar de morte súbita cardíaca inesperada; c) QT corrigido (QTc) corrigido pela fórmula de Bazett (QTcB) >= 480 ms.; d) história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; Observe que indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis; e) história de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio e angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à randomização; f) história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II conforme definido pela New York Heart Association (NYHA); g) hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva; h) pacientes com desfibriladores intracardíacos
• Qualquer distúrbio médico preexistente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• História de oclusão da veia da retina (RVO)
• Grávida ou a amamentar, ou a planear engravidar até 6 meses após o fim do tratamento
• História de aloenxerto de órgão ou outra história de imunodeficiência
• Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do estudo e/ou acompanhamento
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO)
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV); indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos
• Uso atual de um medicamento proibido