Panitumumab med eller uten trametinib ved behandling av pasienter med stadium IV kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom, med metastatisk sykdom dokumentert på bildediagnostiske studier
• Progresjon under eller innen 6 måneder etter fluoropyrimidin, irinotekan og oksaliplatin; for oksaliplatinbasert behandling vil behandlingssvikt også omfatte pasienter som progredierte innen 12 måneder etter adjuvant behandling og pasienter som fikk seponert oksaliplatin sekundært til toksisitet eller allergisk reaksjon; Pasienter med en kjent historie med Gilberts sykdom som ikke kan få irinotekan eller pasienter som er intolerante overfor irinotekan eller fluoropyrimidin er kvalifisert
• Bekreftet villtypestatus i KRAS-ekson 2, 3 og 4; NRAS-eksoner 2, 3 og 4; og BRAF, ved standardbehandlingstesting av tumorprøver; vev brukt til testing kan ha blitt samlet inn før behandling med anti-EGFR-behandling
• Pasienten må allerede ha blitt testet og ha tilgjengelige resultater av mutasjonsstatusen til KRAS/NRAS/BRAF/MEK (MAP2K1) og EGFR fra det sirkulerende tumor-DNA innen 10 uker før start av studieterapi
• Tidligere behandling med anti-EGFR-terapi med bevis på klinisk nytte, som definert ved fullstendig respons, delvis respons eller langvarig stabil sykdom med 16 eller flere ukers behandling uten radiografisk progresjon, som vurdert av behandlende lege og dokumentert i journalen; denne behandlingen kan ha funnet sted når som helst i pasientens kliniske forløp for behandling av metastatisk tykktarmskreft
• Ultimativ progresjon gjennom tidligere behandling med anti-EGFR-terapi, med dokumentert klinisk progresjon; Pasienter som har avbrutt anti-EGFR-behandling av andre grunner, som for eksempel nedsatt ytelsesstatus, overfølsomhet eller andre bivirkninger av behandlingen, er ikke kvalifisert
• All tidligere behandlingsrelatert toksisitet må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4.0) =< grad 1 (unntatt =< grad 2 for alopecia perifer nevropati)
• Radiografisk målbar sykdom tilstede i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Blodtelling utført innen 3 uker før start av studieterapi må ha absolutt nøytrofiltall >= 1500/mm^3
• Blodtelling utført innen 3 uker før start av studieterapi må ha blodplater >= 100 000/mm^3
• Blodtelling utført innen 3 uker før start av studiebehandling må ha hemoglobin >= 9 g/dL
• Leverfunksjonstester utført innen 3 uker før start av studieterapi må ha total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Leverfunksjonstester utført innen 3 uker før start av studieterapi må ha alaninaminotransferase og aspartataminotransferase =< 2,5 x ULN (eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Leverfunksjonstester utført innen 3 uker før start av studieterapi må ha albumin >= 2,5 g/dL
• Serumkreatinin utført innen 3 uker før start av studieterapi må være =< 1,5 x ULN, eller ha en beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft-Gault formel) på >= 50 ml/minutt
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) utført innen 3 uker før start av studiebehandling må være =< 1,5 x ULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) innen 3 uker før start av studieterapi
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før randomisering og må godta å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
• Evne til å signere informert samtykkeskjema; skjema for informert samtykke for denne studien må signeres før utførelse av studiespesifikke prosedyrer og initiering av studieterapi
• Evne til å svelge og beholde oral medisin, uten klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• I kohort 1, må ha EGFR S492R eller annen ektodomenemutasjon detektert fra sirkulerende tumor-DNA fra plasma samlet etter progresjon på tidligere anti-EGFR-terapi; kan ha en samtidig mutasjon i KRAS, NRAS eller BRAF, hvis det er minst en 5 ganger høyere allelfrekvens av den mest utbredte EGFR-mutasjonen enn den mest utbredte KRAS/NRAS/BRAF-mutasjonen
• I kohort 2, må ha en eller flere mutasjoner funnet i KRAS ekson 2, 3 eller 4; NRAS-ekson 2, 3 eller 4; BRAF kodon 600; eller i MEK (MAP2K1); kan ha en samtidig EGFR ektodomenemutasjon, hvis den mest utbredte EGFR ektodomenemutasjonen ikke har over en 5 ganger høyere allelfrekvens enn den mest utbredte KRAS/NRAS/BRAF mutasjonen
• I kohort 3, må ikke ha EGFR ektodomenemutasjon eller noen mutasjoner i KRAS, NRAS eller BRAF

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med MEK- eller ERK-hemmere
• Tidligere gjenbehandling med anti-EGFR-behandling etter progresjon på det første løpet av anti-EGFR-behandling
• Kjent ubehandlet hjernemetastase eller hjernemetastase behandlet innen 3 måneder før innmelding i denne studien
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen eller ikke-melanom hudkreft og/eller personer med indolente andre maligniteter er kvalifisert
• Tidligere behandling innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet med annen kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaksineterapi eller undersøkelsesbehandling, eller manglende restitusjon fra bivirkninger av tidligere terapier administrert over 4 uker før studiedag 1; all toksisitet fra tidligere behandlinger må være =< grad 1 (eller =< grad 2 for alopecia eller perifer nevropati); tidligere systemisk behandling i adjuvant setting er tillatt
• Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før randomisering og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før randomisering
• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, som definert: a) venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < nedre normalgrense (LLN) på multippel gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram; b) medfødt lang QT-syndrom eller familiehistorie med uventet plutselig hjertedød; c) korrigert QT (QTc) korrigert med Bazetts formel (QTcB) >= 480 ms.; d) historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; Vær oppmerksom på at personer med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før dosering er kvalifisert; e) historie med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering; f) historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt i klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA); g) behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; h) pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
• Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk lidelse (bortsett fra unntaket malignitet ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene
• Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)
• Gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid innen 6 måneder etter avsluttet behandling
• Anamnese med organallograft eller annen historie med immunsvikt
• Manglende evne eller vilje til å overholde studie- og/eller oppfølgingskrav
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentet, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO)
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon; forsøkspersoner med laboratoriebevis for klarert HBV- og HCV-infeksjon vil bli tillatt
• Nåværende bruk av forbudt medisin