Durvalumab in diverse combinazioni con pralatrexato, romidepsina e 5-azacitidina orale per il linfoma

Criteri di inclusione (questi criteri si applicano sia alla fase 1 che alla fase 2 dello studio)

• Età >18 anni al momento della firma del consenso informato
• I pazienti devono avere un linfoma a cellule T periferico recidivante/refrattario (R/R PTCL) di nuova diagnosi (ND) confermato istologicamente, definito secondo i criteri di classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016.
• I pazienti con R/R PTCL che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia possono essere arruolati in questo studio.
• I pazienti candidati a trapianto autologo o allogenico di cellule staminali (SCT) potranno ricevere i farmaci in studio come "ponte" al trapianto.
• Malattia valutabile (fase 1) o misurabile (fase 2).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definita da:

  1. Livelli di aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (AST, ALT e bilirubina totale ≤ 3 × ULN in soggetti con sindrome di Gilbert documentata o iperbilirubinemia chiaramente attribuita al coinvolgimento del linfoma del fegato);
  2. Livelli di creatinina < 2 mg/dL; o clearance della creatinina > 40 ml/min
  3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/μL; conta piastrinica > 75.000/μL
  4. Test di gravidanza su siero o urina negativo per donne in età fertile. Tutte le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera (un dispositivo intrauterino (IUD) o un metodo a doppia barriera che utilizza preservativi o diaframma più spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 1 mese dopo l'interruzione dello studio droghe. I soggetti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione dei farmaci in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione (questi criteri si applicano sia alla fase 1 che alla fase 2 dello studio)

• Terapia precedente (per pazienti con PTCL R/R)

  1. Esposizione a qualsiasi agente mirato a PD-1, PD-L1 o alla proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
  2. Per le combinazioni di tre farmaci, il paziente non deve essere stato esposto ad almeno due di quei farmaci. Per le combinazioni di due farmaci i pazienti non devono essere stati esposti a nessuno di questi farmaci. I pazienti verranno arruolati nel primo braccio di trattamento che soddisfa questo criterio di esclusione, secondo la seguente sequenza: braccio A; Braccio B; Braccio C; Braccio D.
  3. Esposizione a terapia biologica, immunoterapia, chemioterapia, agente sperimentale per malignità o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o mancata risoluzione dell'AE dovuta a terapia antineoplastica precedentemente somministrata al grado 1 o inferiore secondo il National Cancer Institute (NCI) Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE), versione 4.0.
  4. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità; corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 5 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio.
  5. Precedente SCT allogenico
• Storia di o sospette reazioni allergiche a durvalumab, pralatrexato, 5-azacitidina orale o romidepsin o uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Per i pazienti trattati con 5-azacitidina orale, qualsiasi disturbo gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento del farmaco in studio
• Uso concomitante di inibitori del CYP3A4
• Malattia intercorrente incontrollata.

• Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache (solo per i pazienti trattati con romidepsin):

  1. Sindrome congenita del QT lungo;
  2. intervallo QT corretto (QTc) ≥ 501 millisecondi;
  3. Pazienti che assumono farmaci che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QT (vedere Appendice 3);
  4. Infarto miocardico entro 6 mesi dal ciclo 1, giorno 1. [Soggetti con una storia di infarto miocardico tra 6 e 12 mesi prima del ciclo 1, giorno 1, che sono asintomatici e hanno avuto una valutazione negativa del rischio cardiaco (treadmill stress test, test nucleare test da sforzo medico, o ecocardiogramma da sforzo) dall'evento, possono partecipare];
  5. Altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min);
  6. Malattia coronarica sintomatica (CAD), ad es. angina Classe canadese II-IV In qualsiasi paziente in cui vi siano dubbi, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging da sforzo e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD;
  7. Un ECG registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST ≥ 2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). In caso di dubbio, il paziente dovrebbe sottoporsi a uno studio di immagini da sforzo e, se anormale, a un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD;
  8. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice 5) e/o frazione di eiezione < 40% mediante scansione di acquisizione multitargeting (MUGA) o < 50% mediante ecocardiogramma e/o risonanza magnetica risonanza per immagini (MRI);
  9. Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD);
  10. Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause;
  11. Ipertensione incontrollata, cioè pressione arteriosa (PA) ≥ 160/95; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione; O
  12. Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda un farmaco antiaritmico (escluse le dosi stabili di beta-bloccanti).
• Gravidanza o allattamento.
• Tumore maligno concomitante attivo (eccetto cancro della pelle non melanoma, neoplasia prostatica intraepiteliale o carcinoma in situ della cervice). I pazienti il ​​cui linfoma si è trasformato da un'istologia meno aggressiva rimangono idonei.
• Ricevimento del trapianto di organi solidi.
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. con diarrea; lupus eritematoso sistemico; sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite]; miastenia grave; morbo di Graves; artrite reumatoide; ipofisite, uveite; ecc.) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio: soggetti con vitiligine o alopecia; soggetti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva; o soggetti con psoriasi che non richiedono trattamento sistemico.
• Interessamento del sistema nervoso centrale (SNC), compresa la meningite linfomatosa.
• Infezione attiva nota da virus dell'epatite A, B o C.
• Infezione da HIV nota.
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio. I pazienti arruolati non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e 30 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.