Durvalumab i olika kombinationer med Pralatrexate, Romidepsin och Oral 5-Azacitidine för lymfom

Inklusionskriterier (dessa kriterier gäller både fas 1- och fas 2-delen av studien)

• Ålder >18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
• Patienter måste ha histologiskt bekräftade nydiagnostiserade (ND) eller återfall/refraktärt perifert T-cellslymfom (R/R PTCL) definierat enligt 2016 års klassificeringskriterier för Världshälsoorganisationen (WHO).
• Patienter med R/R PTCL som har fått minst en tidigare behandlingslinje är berättigade att inkluderas i denna studie.
• Patienter som kandiderar för en autolog eller allogen stamcellstransplantation (SCT) kommer att tillåtas att få studieläkemedlen som en "brygga" till transplantation.
• Evaluerbar (fas 1) eller mätbar (fas 2) sjukdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen av:

  1. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) nivåer ≤ 2 x institutionell övre normalgräns (ULN); totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ASAT, ALAT och totalt bilirubin ≤ 3 × ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom eller hyperbilirubinemi som tydligt kan tillskrivas lymfominblandning i levern);
  2. Kreatininnivåer < 2 mg/dL; eller kreatininclearance > 40 ml/min
  3. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000/μL; trombocytantal > 75 000/μL
  4. Negativt urin- eller serumgraviditetstest för fertila kvinnor. Alla kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel (antingen en intrauterin enhet (IUD) eller dubbelbarriärmetod med kondom eller diafragma plus spermiedödande medel) under behandlingsperioden och i minst 1 månad efter avslutad studie läkemedel. Manliga försökspersoner bör använda effektiva barriärpreventivmetoder under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter avslutad behandling med studieläkemedlen.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Förmåga att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav

Uteslutningskriterier (dessa kriterier gäller både fas 1- och fas 2-delen av studien)

• Tidigare terapi (för patienter med R/R PTCL)

  1. Exponering för något medel som riktar sig mot PD-1, PD-L1 eller cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4 (CTLA-4).
  2. För kombinationer av tre läkemedel får patienten inte ha exponerats för minst två av dessa läkemedel. För två läkemedelskombinationer får patienter inte ha exponerats för något av dessa läkemedel. Patienter kommer att registreras i den första behandlingsarmen som uppfyller detta uteslutningskriterium, enligt följande sekvens: Arm A; arm B; Arm C; Arm D.
  3. Exponering för biologisk terapi, immunterapi, kemoterapi, prövningsmedel för malignitet eller strålbehandling inom 2 veckor före inträde i studien eller avsaknad av upplösning av AE på grund av tidigare administrerad antineoplastisk terapi till grad 1 eller lägre enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0.
  4. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium: intranasala, inhalerade, topiska eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion); steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner; systemisk kortikosteroid vid fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande under minst 5 dagar före start av studieläkemedlen.
  5. Tidigare allogen SCT
• Historik med eller misstänkta allergiska reaktioner mot durvalumab, pralatrexat, oralt 5-azacitidin eller romidepsin eller något av deras hjälpämnen.
• För patienter som behandlas med oralt 5-azacitidin, alla gastrointestinala störningar som skulle störa absorptionen av studieläkemedlet
• Samtidig användning av CYP3A4-hämmare
• Okontrollerad interkurrent sjukdom.

• Någon av följande hjärtavvikelser (endast för patienter som får romidepsin):

  1. Medfödd långt QT-syndrom;
  2. korrigerat QT (QTc) intervall ≥ 501 millisekunder;
  3. Patienter som tar läkemedel som leder till betydande QT-förlängning (se bilaga 3);
  4. Hjärtinfarkt inom 6 månader efter cykel 1, dag 1. [Personer med en historia av hjärtinfarkt mellan 6 och 12 månader före cykel 1, dag 1, som är asymtomatiska och har haft en negativ hjärtriskbedömning (stresstest på löpband, nukleär medicinstresstest, eller stressekokardiogram) sedan evenemanget kan delta];
  5. Andra signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, 3:e gradens AV-block eller bradykardi (ventrikulär frekvens mindre än 50 slag/min);
  6. Symtomatisk kranskärlssjukdom (CAD), t.ex. angina kanadensisk klass II-IV Hos alla patienter där det råder tvivel bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om onormalt, angiografi för att definiera huruvida CAD förekommer eller inte;
  7. Ett EKG registrerat vid screening som visar tecken på hjärtischemi (ST-depression på ≥ 2 mm, mätt från isoelektrisk linje till ST-segmentet). Om du är osäker bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om det är onormalt, angiografi för att fastställa om CAD är närvarande eller inte;
  8. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klass II till IV definitioner (se bilaga 5) och/eller ejektionsfraktion < 40 % genom multitargeted acquisition (MUGA) scan eller < 50 % med ekokardiogram och/eller magnetisk resonanstomografi (MRI);
  9. En känd historia av ihållande ventrikulär takykardi (VT), ventrikulärt flimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjärtstillestånd om det inte för närvarande behandlas med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD);
  10. Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati från tidigare behandling eller andra orsaker;
  11. Okontrollerad hypertoni, dvs blodtryck (BP) på ≥ 160/95; patienter som har en historia av hypertoni kontrollerad med medicin måste ha en stabil dos (under minst en månad) och uppfylla alla andra inklusionskriterier; eller
  12. Alla hjärtarytmier som kräver en antiarytmisk medicin (exklusive stabila doser av betablockerare).
• Graviditet eller amning.
• Aktiv samtidig malignitet (förutom icke-melanom hudcancer, prostatisk intraepitelial neoplasi eller karcinom in situ i livmoderhalsen). Patienter vars lymfom har förvandlats från en mindre aggressiv histologi förblir berättigade.
• Mottagande av solid organtransplantation.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, Crohns sjukdom], divertikulit med undantag av en tidigare episod som har löst sig eller divertikulos, celiaki, irritabel tarmsjukdom eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd associerade med diarré, systemisk lupus erythematosus, Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit], myasthenia gravis, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc) inom de senaste 3 åren före behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium: patienter med vitiligo eller alopeci; patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning; eller patienter med psoriasis som inte behöver systemisk behandling.
• Inblandning i centrala nervsystemet (CNS), inklusive lymfomatös meningit.
• Känd aktiv hepatit A-, B- eller C-virusinfektion.
• Känd HIV-infektion.
• Historik av primär immunbrist.
• Mottagande av levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före studiestart. Rekryterade patienter ska inte få levande vaccin under studien och 30 dagar efter den sista dosen av durvalumab.