リンパ腫に対するプララトレキサート、ロミデプシンおよび経口 5-アザシチジンとのさまざまな組み合わせでのデュルバルマブ

包含基準（これらの基準は、研究のフェーズ1とフェーズ2の両方に適用されます）

• -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の年齢
• -患者は、2016年の世界保健機関（WHO）分類基準に従って定義された、組織学的に新たに診断された（ND）または再発/難治性末梢性T細胞リンパ腫（R / R PTCL）を確認している必要があります。
• 少なくとも 1 つの以前の治療ラインを受けた R/R PTCL 患者は、この研究に登録する資格があります。
• 自家または同種異系幹細胞移植（SCT）の候補者である患者は、移植への「架け橋」として治験薬を受け取ることが許可されます。
• -評価可能な（フェーズ1）または測定可能な（フェーズ2）疾患。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2

• 患者は、以下によって定義される適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  1. -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）レベル≤2 x 施設の正常上限（ULN）; -総ビリルビン≤1.5 x ULN（明らかに肝臓のリンパ腫の関与に起因するギルバート症候群または高ビリルビン血症が記録されている被験者のAST、ALT、および総ビリルビン≤3×ULN）;
  2. クレアチニン値 < 2 mg/dL;またはクレアチニンクリアランス > 40 mL/分
  3. -絶対好中球数（ANC）> 1,000 /μL;血小板数 > 75,000/μL
  4. 出産の可能性のある女性の尿または血清妊娠検査が陰性。 -出産の可能性のあるすべての女性は、効果的なバリア避妊法（子宮内避妊具（IUD）またはコンドームまたは横隔膜と殺精子剤を使用した二重バリア法）を使用することに同意する必要があります治療期間中および研究の中止後少なくとも1か月薬物。 男性被験者は、治療期間中および治験薬の中止後少なくとも3か月間、効果的なバリア避妊法を使用する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守する能力

除外基準 (これらの基準は、研究の第 1 相と第 2 相の両方に適用されます)

• 前治療（R/R PTCL患者向け）

  1. -PD-1、PD-L1、または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）を標的とする薬剤への曝露。
  2. 3 種類の薬剤の組み合わせの場合、患者はこれらの薬剤のうち少なくとも 2 種類に暴露されていてはなりません。 2 種類の薬剤の組み合わせについては、患者はこれらの薬剤のいずれにもさらされていてはなりません。 患者は、次の順序に従って、この除外基準を満たす最初の治療アームに登録されます。アーム B;アーム C;アーム D.
  3. -研究に参加する前の2週間以内の生物学的療法、免疫療法、化学療法、悪性腫瘍の治験薬、または放射線療法への曝露、または以前に投与された抗腫瘍療法によるAEの解決の欠如 国立がん研究所（NCI）によると、グレード1以下有害事象に関する共通用語基準 (CTCAE)、バージョン 4.0。
  4. -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です: 鼻腔内、吸入、局所または局所ステロイド注射 (例えば、関節内注射);過敏症反応の前投薬としてのステロイド; 10 mg /日を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド 研究薬の開始前に少なくとも5日間、プレドニゾンまたは同等物。
  5. 以前の同種 SCT
• -デュルバルマブ、プララトレキサート、経口5-アザシチジン、またはロミデプシンまたはそれらの賦形剤の病歴またはアレルギー反応の疑い。
• -経口5-アザシチジンで治療されている患者の場合、治験薬の吸収を妨げる胃腸障害
• CYP3A4阻害剤の併用
• コントロールされていない併発疾患。

• 以下の心臓の異常のいずれか（ロミデプシンを投与されている患者のみ）：

  1. 先天性 QT 延長症候群;
  2. -補正QT（QTc）間隔≥501ミリ秒;
  3. 有意なQT延長につながる薬を服用している患者（付録3を参照）;
  4. -サイクル1、1日目の6か月以内の心筋梗塞。イベント以来、参加することができます];
  5. -第2度房室（AV）ブロックII型、第3度AVブロック、または徐脈（心室レートが50拍/分未満）を含むその他の重大なECG異常。
  6. 症候性冠動脈疾患 (CAD)、例えば、狭心症 カナダ クラス II-IV 疑わしい患者では、負荷画像検査を行い、異常があれば血管造影を行い、CAD が存在するかどうかを定義します。
  7. 心虚血の証拠を示すスクリーニングで記録された心電図（等電位線からSTセグメントまで測定して2mm以上のST低下）。 少しでも疑わしい場合は、患者に負荷画像検査を実施し、異常があれば血管造影を行って、CAD が存在するかどうかを確認する必要があります。
  8. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIからIVの定義を満たすうっ血性心不全（CHF）（付録5を参照）および/または駆出率がマルチターゲット取得（MUGA）スキャンで40％未満、または心エコー図および/または磁気で50％未満共鳴画像法（MRI）;
  9. -持続的な心室頻拍（VT）、心室細動（VF）、Torsade de Pointes、または心停止の既知の病歴（現在自動植込み型除細動器（AICD）で対処されていない場合）;
  10. 以前の治療または他の原因による肥大型心肥大症または拘束性心筋症;
  11. -制御されていない高血圧、つまり、血圧（BP）が160/95以上;投薬により高血圧の病歴がコントロールされている患者は、安定した用量（少なくとも 1 か月間）で、他のすべての選択基準を満たしている必要があります。また
  12. -抗不整脈薬を必要とする不整脈（安定した用量のベータ遮断薬を除く）。
• 妊娠中または授乳中。
• -アクティブな同時悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がん、前立腺上皮内腫瘍、または子宮頸部の上皮内がんを除く）。 悪性度の低い組織型からリンパ腫が変化した患者は、引き続き適格です。
• 固形臓器移植の受付。
• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例、大腸炎、クローン病]、憩室炎を含む以前のエピソードを除く憩室炎または憩室症、セリアック病、過敏性腸疾患、または関連する他の深刻な胃腸の慢性状態下痢を伴う;全身性エリテマトーデス;ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症];重症筋無力症;バセドウ病;関節リウマチ;下垂体炎、ブドウ膜炎など)治療開始前の過去3年以内。 以下は、この基準の例外です。白斑または脱毛症の被験者。ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症（例えば、橋本症候群の後）の被験者;または全身治療を必要としない乾癬患者。
• リンパ腫性髄膜炎を含む中枢神経系 (CNS) の関与。
• -既知のアクティブなA型、B型、またはC型肝炎ウイルス感染。
• 既知のHIV感染。
• 原発性免疫不全の病歴。
• -研究に参加する前の30日以内に弱毒化生ワクチンを受け取った。 登録された患者は、研究中およびデュルバルマブの最終投与から30日後に生ワクチンを受けるべきではありません。