Durvalumab különböző kombinációkban pralatrexáttal, romidepszinnel és orális 5-azacitidinnel limfóma kezelésére

Bevonási kritériumok (ezek a kritériumok a vizsgálat 1. és 2. fázisára egyaránt vonatkoznak)

• 18 év feletti életkor a beleegyezés aláírásakor
• A betegeknek szövettanilag igazolt újonnan diagnosztizált (ND) vagy relapszusos/refrakter perifériás T-sejtes limfómával (R/R PTCL) kell rendelkezniük, amelyet az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016. évi besorolási kritériumai szerint határoztak meg.
• Azok a R/R PTCL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi terápiasorozatban részesültek, jogosultak ebbe a vizsgálatba bevonni.
• Azok a betegek, akik autológ vagy allogén őssejt-transzplantációra (SCT) jelentkeznek, a transzplantációhoz vezető „hídként” megkaphatják a vizsgált gyógyszereket.
• Értékelhető (1. fázis) vagy mérhető (2. fázis) betegség.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2

• A betegeknek megfelelő szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  1. az aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) szintje ≤ a normál intézményi felső határának (ULN) kétszerese; teljes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (AST, ALT és összbilirubin ≤ 3 × ULN azoknál az alanyoknál, akiknél dokumentált Gilbert-szindróma vagy hiperbilirubinémia egyértelműen a máj limfómájának tulajdonítható);
  2. Kreatinin szint < 2 mg/dl; vagy kreatinin-clearance > 40 ml/perc
  3. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000/μL; vérlemezkeszám > 75 000/μL
  4. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára. Minden fogamzóképes korú nőnek bele kell egyeznie abba, hogy a kezelés ideje alatt és a vizsgálat abbahagyása után legalább 1 hónapig hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz (akár intrauterin eszközt (IUD), akár óvszert vagy membránt és spermicidet használó kettős barrier módszert). drogok. A férfi alanyoknak hatékony fogamzásgátlási gátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálati gyógyszerek abbahagyása után.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket

Kizárási kritériumok (ezek a kritériumok a vizsgálat 1. és 2. fázisára egyaránt vonatkoznak)

• Előzetes terápia (R/R PTCL-ben szenvedő betegek számára)

  1. Bármilyen PD-1-et, PD-L1-et vagy citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó fehérjét 4 (CTLA-4) célzó ágensnek való kitettség.
  2. A három gyógyszerből álló kombinációk esetében a beteg nem volt kitéve legalább kettő ilyen gyógyszernek. Két gyógyszer-kombináció esetén a betegek nem voltak kitéve egyik gyógyszernek sem. A betegek az első olyan kezelési ágba kerülnek be, amely megfelel ennek a kizárási feltételnek, a következő sorrend szerint: A kar; B kar; C kar; Kar D.
  3. Biológiai terápia, immunterápia, kemoterápia, rosszindulatú daganatok kivizsgálása vagy sugárkezelés a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül, vagy a korábban alkalmazott antineoplasztikus terápia miatt a National Cancer Institute (NCI) szerint 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú daganatellenes terápia nem szűnt meg. Nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE), 4.0-s verzió.
  4. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagját megelőző 14 napon belül. Ez alól kivételt képeznek a következők: intranazális, inhalációs, helyi vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció); szteroidok túlérzékenységi reakciók premedikációjaként; szisztémás kortikoszteroid fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist legalább 5 napig a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt.
  5. Korábbi allogén SCT
• A durvalumab, pralatrexát, orális 5-azacitidin, romidepszin vagy bármely segédanyag kórtörténetében vagy feltételezett allergiás reakciói.
• Orális 5-azacitidinnel kezelt betegeknél minden olyan gasztrointesztinális rendellenesség, amely megzavarná a vizsgált gyógyszer felszívódását
• CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása
• Kontrollálatlan interkurrens betegség.

• Az alábbi szívelégtelenségek bármelyike ​​(csak romidepsint kapó betegeknél):

  1. Veleszületett hosszú QT-szindróma;
  2. korrigált QT (QTc) intervallum ≥ 501 milliszekundum;
  3. Jelentős QT-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szedő betegek (lásd 3. függelék);
  4. Szívinfarktus az 1. ciklus 1. napjától számított 6 hónapon belül. [Az 1. ciklus 1. napját megelőző 6. és 12. hónap között szívizominfarktusban szenvedő alanyok, akik tünetmentesek, és negatív szívkockázat-értékelést kaptak (futópados stresszteszt, nukleáris teszt) orvosi stresszteszt vagy stressz echokardiogram) az esemény óta részt vehet];
  5. Egyéb jelentős EKG-rendellenességek, beleértve a II. típusú 2. fokú pitvari-kamrai (AV) blokkot, a 3. fokú AV-blokkot vagy a bradycardiát (kamrai frekvencia kevesebb, mint 50 ütés/perc);
  6. Tünetekkel járó koszorúér-betegség (CAD), pl. angina, kanadai II-IV. osztály. Minden olyan betegnél, akinél kétségek merülnek fel, a páciensnek stressz-leképező vizsgálatot kell végeznie, és ha abnormális, angiográfiát kell végezni annak meghatározására, hogy van-e CAD vagy sem;
  7. A szűrés során felvett EKG, amely szív ischaemiát mutatott (≥ 2 mm ST depresszió, az izoelektromos vonaltól az ST szegmensig mérve). Ha kétségei vannak, a betegnek stressz-leképező vizsgálatot kell végeznie, és ha abnormális, angiográfiát kell végezni annak meghatározására, hogy van-e CAD vagy sem;
  8. Pangásos szívelégtelenség (CHF), amely megfelel a New York Heart Association (NYHA) II-IV osztályának (lásd az 5. függeléket) és/vagy az ejekciós frakció < 40% többcélú felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy < 50% echocardiogram és/vagy mágneses vizsgálattal rezonancia képalkotás (MRI);
  9. Elhúzódó kamrai tachycardia (VT), kamrai fibrilláció (VF), Torsade de Pointes vagy szívleállás ismert anamnézisében, kivéve, ha jelenleg automatikus beültethető kardioverter defibrillátorral (AICD) kezelik;
  10. Hipertrófiás cardiomegalia vagy restriktív kardiomiopátia korábbi kezelés vagy egyéb okok miatt;
  11. Nem kontrollált magas vérnyomás, azaz a vérnyomás (BP) ≥ 160/95; azoknak a betegeknek, akiknek a kórelőzményében gyógyszeres kezeléssel kontrollált magas vérnyomás szerepel, stabil adagot kell kapniuk (legalább egy hónapig), és meg kell felelniük az összes többi felvételi kritériumnak; vagy
  12. Bármilyen szívritmuszavar, amely antiaritmiás gyógyszert igényel (kivéve a stabil dózisú béta-blokkolókat).
• Terhesség vagy szoptatás.
• Aktív egyidejű rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanómás bőrrákot, a prosztata intraepiteliális neopláziáját vagy a méhnyak in situ karcinómáját). Azok a betegek, akiknek limfómája a kevésbé agresszív szövettanból átalakult, továbbra is jogosultak.
• Szilárd szervátültetés átvétele.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás, Crohn-betegség], divertikulitisz, kivéve egy korábbi, megszűnt epizódot, vagy divertikulózis, cöliákia, irritábilis bélbetegség vagy egyéb súlyos gyomor-bélrendszeri krónikus betegségek hasmenéssel; szisztémás lupus erythematosus; Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitisszel]; myasthenia gravis; Graves-kór; rheumatoid arthritis; hypophysitis, uveitis stb.) a kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 évben. A következők kivételek e kritérium alól: vitiligóban vagy alopeciában szenvedő alanyok; pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő alanyok, akik stabilan hormonpótló kezelésben részesültek; vagy pikkelysömörben szenvedő alanyok, akik nem igényelnek szisztémás kezelést.
• A központi idegrendszer (CNS) érintettsége, beleértve a limfómás meningitist.
• Ismert aktív hepatitis A, B vagy C vírusfertőzés.
• Ismert HIV-fertőzés.
• Primer immunhiány kórtörténetében.
• Élő, legyengített vakcina átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül. A bevont betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és 30 nappal az utolsó durvalumab adag beadása után.