Durvalumab i forskjellige kombinasjoner med Pralatrexate, Romidepsin og Oral 5-Azacitidine for lymfom

Inklusjonskriterier (disse kriteriene gjelder både fase 1- og fase 2-delen av studien)

• Alder >18 år på tidspunktet for signering av informert samtykke
• Pasienter må ha histologisk bekreftet nydiagnostisert (ND) eller residiverende/refraktær perifert T-celle lymfom (R/R PTCL) definert i henhold til 2016 Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifiseringskriterier.
• Pasienter med R/R PTCL som har mottatt minst én tidligere behandlingslinje er kvalifisert for å bli registrert i denne studien.
• Pasienter som er kandidater for en autolog eller allogen stamcelletransplantasjon (SCT) vil få lov til å motta studiemedikamentene som en "bro" til transplantasjon.
• Evaluerbar (fase 1) eller målbar (fase 2) sykdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert av:

  1. Aspartat transaminase (AST) og alanin transaminase (ALT) nivåer ≤ 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (AST, ALAT og total bilirubin ≤ 3 × ULN hos personer med dokumentert Gilberts syndrom eller hyperbilirubinemi tydelig tilskrevet lymfominvolvering i leveren);
  2. Kreatininnivåer < 2 mg/dL; eller kreatininclearance > 40 ml/min
  3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/μL; blodplateantall > 75 000/μL
  4. Negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder. Alle kvinner i fertil alder må godta å bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon (enten en intrauterin enhet (IUD) eller dobbel barrieremetode ved bruk av kondomer eller et diafragma pluss spermicid) under behandlingsperioden og i minst 1 måned etter seponering av studien narkotika. Mannlige forsøkspersoner bør bruke effektiv barriereprevensjonsmetode under behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter seponering av studiemedikamentene.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evne til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav

Eksklusjonskriterier (disse kriteriene gjelder både fase 1 og fase 2-delen av studien)

• Tidligere terapi (for pasienter med R/R PTCL)

  1. Eksponering for ethvert middel rettet mot PD-1, PD-L1 eller cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4).
  2. For kombinasjoner med tre legemidler skal pasienten ikke ha vært eksponert for minst to av disse legemidlene. For to legemiddelkombinasjoner skal pasienter ikke ha vært eksponert for noen av disse legemidlene. Pasienter vil bli registrert i den første behandlingsarmen som tilfredsstiller dette eksklusjonskriteriet, i henhold til følgende sekvens: Arm A; Arm B; Arm C; Arm D.
  3. Eksponering for biologisk terapi, immunterapi, kjemoterapi, undersøkelsesmiddel for malignitet eller strålebehandling innen 2 uker før du går inn i studien eller manglende oppløsning av AE på grunn av tidligere administrert antineoplastisk terapi til grad 1 eller lavere i henhold til National Cancer Institute (NCI) Vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser (CTCAE), versjon 4.0.
  4. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet: intranasale, inhalerte, topiske eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon); steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner; systemisk kortikosteroid ved fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende i minst 5 dager før starten av studiemedikamentene.
  5. Tidligere allogen SCT
• Anamnese med, eller mistenkt allergiske reaksjoner på, durvalumab, pralatreksat, oral 5-azacitidin eller romidepsin eller noen av deres hjelpestoffer.
• For pasienter som behandles med oral 5-azacitidin, enhver gastrointestinal lidelse som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere
• Ukontrollert sammenfallende sykdom.

• Noen av følgende hjerteabnormaliteter (kun for pasienter som får romidepsin):

  1. Medfødt lang QT-syndrom;
  2. korrigert QT (QTc) intervall ≥ 501 millisekunder;
  3. Pasienter som tar medikamenter som fører til betydelig QT-forlengelse (se vedlegg 3);
  4. Hjerteinfarkt innen 6 måneder etter syklus 1, dag 1. [Forsøkspersoner med en historie med hjerteinfarkt mellom 6 og 12 måneder før syklus 1, dag 1, som er asymptomatiske og har hatt en negativ hjerterisikovurdering (tredemøllestresstest, nukleær medisin stresstest, eller stressekkokardiogram) siden arrangementet, kan delta];
  5. Andre signifikante EKG-avvik, inkludert 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. grads AV-blokkering eller bradykardi (ventrikkelfrekvens mindre enn 50 slag/min);
  6. Symptomatisk koronararteriesykdom (CAD), f.eks. angina kanadisk klasse II-IV Hos enhver pasient der det er tvil, bør pasienten ha en stressavbildningsstudie og, hvis unormal, angiografi for å definere om CAD er tilstede eller ikke;
  7. Et EKG registrert ved screening som viser tegn på hjerteiskemi (ST-depresjon på ≥ 2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet). Hvis du er i tvil, bør pasienten ha en stressavbildningsstudie og, hvis unormalt, angiografi for å definere om CAD er tilstede eller ikke;
  8. Kongestiv hjertesvikt (CHF) som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definisjoner (se vedlegg 5) og/eller ejeksjonsfraksjon < 40 % ved multitargeted acquisition (MUGA) skanning eller < 50 % ved ekkokardiogram og/eller magnetisk resonansavbildning (MR);
  9. En kjent historie med vedvarende ventrikkeltakykardi (VT), ventrikkelflimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjertestans med mindre det for øyeblikket er rettet med en automatisk implanterbar kardioverter-defibrillator (AICD);
  10. Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsaker;
  11. Ukontrollert hypertensjon, dvs. blodtrykk (BP) på ≥ 160/95; pasienter som har en historie med hypertensjon kontrollert av medisiner, må ha en stabil dose (i minst én måned) og oppfylle alle andre inklusjonskriterier; eller
  12. Enhver hjertearytmi som krever en antiarytmisk medisin (unntatt stabile doser av betablokkere).
• Graviditet eller amming.
• Aktiv samtidig malignitet (unntatt ikke-melanom hudkreft, prostatisk intraepitelial neoplasi eller karsinom in situ i livmorhalsen). Pasienter hvis lymfom har forvandlet seg fra en mindre aggressiv histologi, forblir kvalifiserte.
• Mottak av solid organtransplantasjon.
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt, Crohns sykdom], divertikulitt med unntak av en tidligere episode som har forsvunnet eller divertikulose, cøliaki, irritabel tarmsykdom eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré; systemisk lupus erythematosus; Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitt]; myasthenia gravis; Graves sykdom; revmatoid artritt; hypofysitt, uveitt osv.) innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet: personer med vitiligo eller alopecia; personer med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning; eller personer med psoriasis som ikke trenger systemisk behandling.
• Sentralnervesystemet (CNS) involvering, inkludert lymfomatøs meningitt.
• Kjent aktiv hepatitt A, B eller C virusinfeksjon.
• Kjent HIV-infeksjon.
• Anamnese med primær immunsvikt.
• Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før studiestart. Registrerte pasienter skal ikke få levende vaksine under studien og 30 dager etter siste dose av durvalumab.