Durvalumab dans différentes combinaisons avec le pralatrexate, la romidepsine et la 5-azacitidine orale pour le lymphome

Critères d'inclusion (ces critères s'appliquent à la fois à la phase 1 et à la phase 2 de l'étude)

• Âge > 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Les patients doivent être atteints d'un lymphome T périphérique récidivant/réfractaire (LTP R/R) confirmé histologiquement, défini selon les critères de classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016.
• Les patients atteints de LTP R/R qui ont reçu au moins une ligne de traitement antérieure sont éligibles pour être inclus dans cette étude.
• Les patients qui sont candidats à une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques (SCT) seront autorisés à recevoir les médicaments à l'étude en tant que "pont" vers la greffe.
• Maladie évaluable (phase 1) ou mesurable (phase 2).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie par :

  1. Taux d'aspartate transaminase (AST) et d'alanine transaminase (ALT) ≤ 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (AST, ALT et bilirubine totale ≤ 3 x LSN chez les sujets présentant un syndrome de Gilbert documenté ou une hyperbilirubinémie clairement attribuée à l'implication d'un lymphome du foie) ;
  2. Taux de créatinine < 2 mg/dL ; ou clairance de la créatinine > 40 mL/min
  3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/μL ; numération plaquettaire > 75 000/μL
  4. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes en âge de procréer. Toutes les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière efficace (soit un dispositif intra-utérin (DIU) ou une méthode à double barrière utilisant des préservatifs ou un diaphragme plus spermicide) pendant la période de traitement et pendant au moins 1 mois après l'arrêt de l'étude drogues. Les sujets masculins doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt des médicaments à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole

Critères d'exclusion (ces critères s'appliquent à la fois à la phase 1 et à la phase 2 de l'étude)

• Traitement antérieur (pour les patients atteints de LTP R/R)

  1. Exposition à tout agent ciblant PD-1, PD-L1 ou la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4).
  2. Pour les combinaisons de trois médicaments, le patient ne doit pas avoir été exposé à au moins deux de ces médicaments. Pour les combinaisons de deux médicaments, les patients ne doivent avoir été exposés à aucun de ces médicaments. Les patients seront enrôlés dans le premier bras de traitement qui satisfait à ce critère d'exclusion, selon la séquence suivante : bras A ; Bras B ; Bras C ; Bras D
  3. Exposition à une thérapie biologique, une immunothérapie, une chimiothérapie, un agent expérimental pour la malignité ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou l'absence de résolution de l'EI en raison d'une thérapie antinéoplasique précédemment administrée au grade 1 ou moins selon le National Cancer Institute (NCI) Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE), version 4.0.
  4. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : injections intranasales, inhalées, topiques ou locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire); les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité ; corticostéroïde systémique à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 5 jours avant le début des médicaments à l'étude.
  5. SCT allogénique antérieur
• Antécédents ou suspicion de réactions allergiques au durvalumab, au pralatrexate, à la 5-azacitidine orale ou à la romidepsine ou à l'un de leurs excipients.
• Pour les patients traités par 5-azacitidine par voie orale, tout trouble gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
• Maladie intercurrente non maîtrisée.

• L'une des anomalies cardiaques suivantes (uniquement pour les patients recevant de la romidepsine) :

  1. Syndrome du QT long congénital ;
  2. intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 501 millisecondes ;
  3. Patients prenant des médicaments entraînant un allongement significatif de l'intervalle QT (voir annexe 3) ;
  4. Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le cycle 1, jour 1. [Sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde entre 6 et 12 mois avant le cycle 1, jour 1, asymptomatiques et ayant eu une évaluation du risque cardiaque négative (épreuve d'effort sur tapis roulant, épreuve d'effort médicamenteuse ou échocardiographie d'effort) depuis l'événement, peuvent participer] ;
  5. Autres anomalies significatives de l'ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc AV du 3e degré ou bradycardie (fréquence ventriculaire inférieure à 50 battements/min) ;
  6. Maladie coronarienne (CAD) symptomatique, p.
  7. Un ECG enregistré lors du dépistage montrant des signes d'ischémie cardiaque (dépression ST ≥ 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST). En cas de doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour définir la présence ou non d'une coronaropathie ;
  8. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) répondant aux définitions de classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe 5) et/ou fraction d'éjection < 40 % par acquisition multicible (MUGA) ou < 50 % par échocardiogramme et/ou magnétique imagerie par résonance (IRM);
  9. Antécédents connus de tachycardie ventriculaire soutenue (TV), de fibrillation ventriculaire (FV), de torsades de pointes ou d'arrêt cardiaque, sauf si actuellement traités avec un défibrillateur automatique implantable (AICD) ;
  10. cardiomégalie hypertrophique ou cardiomyopathie restrictive due à un traitement antérieur ou à d'autres causes ;
  11. Hypertension non contrôlée, c'est-à-dire tension artérielle (TA) ≥ 160/95 ; les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des médicaments doivent être à une dose stable (depuis au moins un mois) et répondre à tous les autres critères d'inclusion ; ou
  12. Toute arythmie cardiaque nécessitant une médication anti-arythmique (hors bêta-bloquants à doses stables).
• Grossesse ou allaitement.
• Malignité active concomitante (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, de la néoplasie intraépithéliale prostatique ou du carcinome in situ du col de l'utérus). Les patients dont le lymphome s'est transformé à partir d'une histologie moins agressive restent éligibles.
• Réception d'une greffe d'organe solide.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. avec diarrhée ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite] ; myasthénie grave ; maladie de Basedow ; polyarthrite rhumatoïde ; hypophysite, uvéite ; etc.) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Font exception à ce critère : les sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie ; les sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ; ou sujets atteints de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
• Atteinte du système nerveux central (SNC), y compris la méningite lymphomateuse.
• Infection active connue par le virus de l'hépatite A, B ou C.
• Infection à VIH connue.
• Antécédents d'immunodéficience primaire.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude. Les patients inscrits ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et 30 jours après la dernière dose de durvalumab.