Durvalumab 与普拉曲沙、罗米地辛和口服 5-阿扎胞苷的不同组合治疗淋巴瘤

纳入标准（这些标准适用于研究的第 1 阶段和第 2 阶段部分）

• 签署知情同意书时年龄 >18 岁
• 患者必须具有根据 2016 年世界卫生组织 (WHO) 分类标准定义的经组织学证实的新诊断 (ND) 或复发/难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (R/R PTCL)。
• 接受过至少一种先前治疗的 R/R PTCL 患者有资格参加本研究。
• 适合自体或同种异体干细胞移植 (SCT) 的患者将被允许接受研究药物作为移植的“桥梁”。
• 可评估（第 1 阶段）或可测量（第 2 阶段）疾病。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2

• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，定义如下：

  1. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平≤ 2 x 机构正常上限 (ULN)；总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（AST、ALT 和总胆红素 ≤ 3 × ULN，记录有吉尔伯特综合征或明确归因于肝脏淋巴瘤受累的高胆红素血症）；
  2. 肌酐水平 < 2 mg/dL；或肌酐清除率 > 40 mL/min
  3. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000/μL；血小板计数 > 75,000/μL
  4. 育龄妇女尿液或血清妊娠试验阴性。 所有有生育能力的女性必须同意在治疗期间和研究停止后至少 1 个月内使用有效的屏障避孕方法（宫内节育器 (IUD) 或使用避孕套或隔膜加杀精子剂的双屏障方法）药物。 男性受试者应在治疗期间和停用研究药物后至少 3 个月内使用有效的屏障避孕方法。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求

排除标准（这些标准适用于研究的第 1 阶段和第 2 阶段部分）

• 既往治疗（适用于 R/R PTCL 患者）

  1. 接触任何靶向 PD-1、PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 的药物。
  2. 对于三种药物组合，患者不得接触过其中至少两种药物。 对于两种药物组合，患者不得接触任何这些药物。 根据以下顺序，患者将被纳入第一个满足此排除标准的治疗组：A 组； B臂； C 臂；手臂 D。
  3. 在进入研究前 2 周内接受过生物疗法、免疫疗法、化学疗法、恶性肿瘤的研究药物或放射疗法，或由于先前根据美国国家癌症研究所 (NCI) 给予 1 级或以下的抗肿瘤疗法而导致 AE 未解决不良事件通用术语标准 (CTCAE)，版本 4.0。
  4. 在首次服用 durvalumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是该标准的例外情况：鼻内、吸入、局部或局部类固醇注射（例如，关节内注射）；类固醇作为超敏反应的术前用药；在研究药物开始前至少 5 天，生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等同物。
  5. 既往异基因 SCT
• 对度伐鲁单抗、普拉曲沙、口服 5-阿扎胞苷或罗米地辛或其任何赋形剂有过敏史或疑似过敏反应。
• 对于接受口服 5-阿扎胞苷治疗的患者，任何会干扰研究药物吸收的胃肠道疾病
• 同时使用 CYP3A4 抑制剂
• 不受控制的并发疾病。

• 任何以下心脏异常（仅适用于接受罗米地辛的患者）：

  1. 先天性长 QT 综合征；
  2. 校正后的 QT (QTc) 间期≥ 501 毫秒；
  3. 服用药物导致 QT 显着延长的患者（见附录 3）；
  4. 在第 1 周期第 1 天的 6 个月内发生心肌梗塞。 [在第 1 周期第 1 天之前 6 至 12 个月之间有心肌梗塞病史的受试者无症状且心脏风险评估为阴性（跑步机压力测试，核药物负荷试验，或负荷超声心动图）自事件起，可参加]；
  5. 其他明显的心电图异常，包括 II 型二度房室 (AV) 传导阻滞、三度房室传导阻滞或心动过缓（心室率低于 50 次/分钟）；
  6. 有症状的冠状动脉疾病 (CAD)，例如加拿大 II-IV 级心绞痛 对于任何有疑问的患者，应对患者进行负荷成像研究，如果异常，则进行血管造影以确定是否存在 CAD；
  7. 筛选时记录的心电图显示心脏缺血的证据（从等电位线到 ST 段测量的 ST 压低≥ 2 毫米）。 如有任何疑问，应对患者进行负荷影像学检查，如果异常，则进行血管造影以确定是否存在 CAD；
  8. 符合纽约心脏协会 (NYHA) II 级至 IV 级定义（见附录 5）和/或射血分数 < 40%（通过多目标采集 (MUGA) 扫描）或通过超声心动图和/或磁力检查 < 50% 的充血性心力衰竭 (CHF)共振成像（MRI）；
  9. 已知的持续性室性心动过速 (VT)、心室颤动 (VF)、尖端扭转型室性心动过速或心脏骤停的病史，除非目前使用自动植入式心律转复除颤器 (AICD) 解决；
  10. 先前治疗或其他原因引起的肥厚性心肌肥大或限制性心肌病；
  11. 不受控制的高血压，即血压 (BP) ≥ 160/95；有药物控制高血压病史的患者必须服用稳定剂量（至少一个月）并满足所有其他纳入标准；或者
  12. 任何需要抗心律失常药物治疗的心律失常（不包括稳定剂量的 β 受体阻滞剂）。
• 怀孕或哺乳。
• 活动性并发恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、前列腺上皮内瘤变或宫颈原位癌除外）。 淋巴瘤已从侵袭性较低的组织学转变的患者仍然符合条件。
• 实体器官移植收据。
• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎、克罗恩病]、憩室炎，但既往发作已经缓解或憩室病、乳糜泻、肠易激病或其他严重的胃肠道慢性病症除外腹泻；系统性红斑狼疮；韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎]；重症肌无力；格雷夫斯氏病；类风湿性关节炎；垂体炎、葡萄膜炎；等）在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是该标准的例外情况：患有白斑或脱发的受试者；甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定；或不需要全身治疗的银屑病患者。
• 中枢神经系统 (CNS) 受累，包括淋巴瘤性脑膜炎。
• 已知活动性甲型、乙型或丙型肝炎病毒感染。
• 已知的 HIV 感染。
• 原发性免疫缺陷病史。
• 在进入研究前 30 天内收到减毒活疫苗。 入组患者在研究期间和最后一剂 durvalumab 后 30 天不应接种活疫苗。