Durvalumabe em Diferentes Combinações com Pralatrexato, Romidepsina e 5-Azacitidina Oral para Linfoma

Critérios de inclusão (esses critérios se aplicam tanto à fase 1 quanto à fase 2 do estudo)

• Idade > 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Os pacientes devem ter diagnóstico recente (ND) confirmado histologicamente ou linfoma de células T periférico recidivante/refratário (R/R PTCL) definido de acordo com os critérios de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016.
• Pacientes com PTCL R/R que receberam pelo menos uma linha anterior de terapia são elegíveis para serem incluídos neste estudo.
• Os pacientes candidatos a um transplante autólogo ou alogênico de células-tronco (SCT) poderão receber os medicamentos do estudo como uma "ponte" para o transplante.
• Doença avaliável (fase 1) ou mensurável (fase 2).
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido por:

  1. Níveis de aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2 x limite superior normal institucional (LSN); bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (AST, ALT e bilirrubina total ≤ 3 x LSN em indivíduos com síndrome de Gilbert documentada ou hiperbilirrubinemia claramente atribuída ao envolvimento de linfoma do fígado);
  2. Níveis de creatinina < 2 mg/dL; ou depuração de creatinina > 40 mL/min
  3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/μL; contagem de plaquetas > 75.000/μL
  4. Teste de gravidez de urina ou soro negativo para mulheres com potencial para engravidar. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira eficaz (seja um dispositivo intrauterino (DIU) ou método de dupla barreira usando preservativos ou um diafragma mais espermicida) durante o período de tratamento e por pelo menos 1 mês após a descontinuação do estudo drogas. Indivíduos do sexo masculino devem usar método contraceptivo de barreira eficaz durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a descontinuação dos medicamentos do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

Critérios de exclusão (esses critérios se aplicam tanto à fase 1 quanto à fase 2 do estudo)

• Terapia prévia (para pacientes com R/R PTCL)

  1. Exposição a qualquer agente direcionado a PD-1, PD-L1 ou proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).
  2. Para combinações de três drogas, o paciente não deve ter sido exposto a pelo menos duas dessas drogas. Para combinações de duas drogas, os pacientes não devem ter sido expostos a nenhuma dessas drogas. Os pacientes serão inscritos no primeiro braço de tratamento que satisfaça este critério de exclusão, de acordo com a seguinte sequência: braço A; Braço B; Braço C; braço D.
  3. Exposição a terapia biológica, imunoterapia, quimioterapia, agente experimental para malignidade ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou falta de resolução de EA devido à terapia antineoplásica administrada anteriormente para grau 1 ou menos de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE), Versão 4.0.
  4. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério: injeções intranasais, inalatórias, tópicas ou locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade; corticosteroide sistêmico em doses fisiológicas não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 5 dias antes do início dos medicamentos do estudo.
  5. SCT alogênico prévio
• História ou suspeita de reações alérgicas a durvalumabe, pralatrexato, 5-azacitidina oral ou romidepsina ou qualquer um de seus excipientes.
• Para pacientes tratados com 5-azacitidina oral, qualquer distúrbio gastrointestinal que interfira na absorção do medicamento do estudo
• Uso concomitante de inibidores do CYP3A4
• Doença intercorrente não controlada.

• Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas (somente para pacientes recebendo romidepsina):

  1. Síndrome do QT longo congênito;
  2. intervalo QT (QTc) corrigido ≥ 501 milissegundos;
  3. Pacientes que tomam medicamentos que levam a prolongamento significativo do intervalo QT (consulte o Apêndice 3);
  4. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses do ciclo 1, dia 1. [Indivíduos com história de infarto do miocárdio entre 6 e 12 meses antes do ciclo 1, dia 1, que são assintomáticos e tiveram uma avaliação de risco cardíaco negativa (teste de esforço em esteira, nuclear teste de estresse medicamentoso, ou ecocardiograma de estresse) desde o evento, podem participar];
  5. Outras anormalidades significativas no ECG, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau ou bradicardia (frequência ventricular inferior a 50 batimentos/min);
  6. Doença arterial coronariana (DAC) sintomática, por exemplo, angina canadense Classe II-IV Em qualquer paciente em que haja dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, angiografia para definir se há ou não DAC;
  7. Um ECG registrado na triagem mostrando evidências de isquemia cardíaca (infradesnivelamento do segmento ST ≥ 2 mm, medido da linha isoelétrica ao segmento ST). Em caso de dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, uma angiografia para definir se a DAC está ou não presente;
  8. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que atende às definições de classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 5) e/ou fração de ejeção < 40% por aquisição multialvo (MUGA) ou < 50% por ecocardiograma e/ou magnético ressonância magnética (MRI);
  9. Uma história conhecida de taquicardia ventricular sustentada (TV), fibrilação ventricular (FV), Torsade de Pointes ou parada cardíaca, a menos que atualmente tratada com um desfibrilador cardioversor automático implantável (AICD);
  10. Cardiomegalia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva de tratamento anterior ou outras causas;
  11. Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) ≥ 160/95; pacientes com história de hipertensão controlada por medicamentos devem estar em dose estável (há pelo menos um mês) e preencher todos os outros critérios de inclusão; ou
  12. Qualquer arritmia cardíaca que exija medicação antiarrítmica (excluindo doses estáveis ​​de betabloqueadores).
• Gravidez ou amamentação.
• Malignidade concomitante ativa (exceto câncer de pele não melanoma, neoplasia intraepitelial prostática ou carcinoma in situ do colo do útero). Os pacientes cujo linfoma se transformou de uma histologia menos agressiva permanecem elegíveis.
• Recebimento de transplante de órgão sólido.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória do intestino [por exemplo, colite, doença de Crohn], diverticulite com exceção de um episódio anterior que foi resolvido ou diverticulose, doença celíaca, doença do intestino irritável ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas com diarreia; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome de Wegener [granulomatose com poliangeíte]; miastenia gravis; doença de Graves; artrite reumatóide; hipofisite, uveíte; etc) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. São exceções a este critério: indivíduos com vitiligo ou alopecia; indivíduos com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal; ou indivíduos com psoríase que não requerem tratamento sistêmico.
• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC), incluindo meningite linfomatosa.
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite A, B ou C.
• Infecção por HIV conhecida.
• História de imunodeficiência primária.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo. Os pacientes inscritos não devem receber vacina viva durante o estudo e 30 dias após a última dose de durvalumabe.