Durwalumab w różnych kombinacjach z pralatreksatem, romidepsyną i doustną 5-azacytydyną w leczeniu chłoniaka

Kryteria włączenia (te kryteria dotyczą zarówno fazy 1, jak i fazy 2 badania)

• Wiek >18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego nowo zdiagnozowanego (ND) lub nawrotowego/opornego chłoniaka obwodowego T-komórkowego (R/R PTCL) zdefiniowanego zgodnie z kryteriami klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r.
• Pacjenci z R/R PTCL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia, kwalifikują się do włączenia do tego badania.
• Pacjenci kandydaci do autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) będą mogli otrzymać badane leki jako „pomost” do przeszczepu.
• Ocenialna (faza 1) lub mierzalna (faza 2) choroba.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, zgodnie z definicją:

  1. Poziomy transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 2 x górna granica normy (GGN); bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (AspAT, AlAT i bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN u osób z udokumentowanym zespołem Gilberta lub hiperbilirubinemią jednoznacznie przypisaną zajęciu wątroby przez chłoniaka);
  2. poziom kreatyniny < 2 mg/dl; lub klirens kreatyniny > 40 ml/min
  3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/μl; liczba płytek krwi > 75 000/μl
  4. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej mechanicznej metody antykoncepcji (wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub metody podwójnej bariery z użyciem prezerwatywy lub membrany i środka plemnikobójczego) w okresie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu badania narkotyki. Mężczyźni powinni stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu badanych leków.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Umiejętność przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu

Kryteria wykluczenia (te kryteria dotyczą zarówno fazy 1, jak i fazy 2 badania)

• Wcześniejsza terapia (dla pacjentów z R/R PTCL)

  1. Ekspozycja na jakikolwiek czynnik ukierunkowany na PD-1, PD-L1 lub cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA-4).
  2. W przypadku kombinacji trzech leków pacjent nie może być narażony na co najmniej dwa z tych leków. W przypadku kombinacji dwóch leków pacjenci nie mogą być narażeni na działanie żadnego z tych leków. Pacjenci zostaną włączeni do pierwszej Grupy leczenia, która spełnia to kryterium wykluczenia, zgodnie z następującą kolejnością: Grupa A; ramię B; Ramię C; Ramię D.
  3. Ekspozycja na terapię biologiczną, immunoterapię, chemioterapię, badany lek przeciwnowotworowy lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub brak ustąpienia AE z powodu wcześniej stosowanej terapii przeciwnowotworowej do stopnia 1 lub niższego według National Cancer Institute (NCI) Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE), wersja 4.0.
  4. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Wyjątkami od tego kryterium są: donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe); steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości; ogólnoustrojowy kortykosteroid w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika przez co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków.
  5. Wcześniejsze allogeniczne SCT
• Historia lub podejrzenie reakcji alergicznej na durwalumab, pralatreksat, doustną 5-azacytydynę lub romidepsynę lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych.
• W przypadku pacjentów leczonych doustną 5-azacytydyną wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogłyby zakłócać wchłanianie badanego leku
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4
• Niekontrolowana współistniejąca choroba.

• Dowolna z następujących nieprawidłowości serca (tylko u pacjentów otrzymujących romidepsynę):

  1. Wrodzony zespół długiego QT;
  2. skorygowany odstęp QT (QTc) ≥ 501 milisekund;
  3. Pacjenci przyjmujący leki powodujące znaczne wydłużenie odstępu QT (patrz Załącznik 3);
  4. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od 1. lekowy test wysiłkowy lub echokardiogram wysiłkowy) od zdarzenia, mogą brać udział];
  5. Inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok AV trzeciego stopnia lub bradykardia (częstość komór mniejsza niż 50 uderzeń/min);
  6. Objawowa choroba wieńcowa (CAD), np. dławica piersiowa, klasa kanadyjska II-IV. U każdego pacjenta, co do którego istnieją wątpliwości, należy wykonać badanie obrazowe wysiłkowe i, jeśli są nieprawidłowe, wykonać angiografię w celu określenia, czy występuje CAD;
  7. EKG zarejestrowane podczas badania przesiewowego wykazujące objawy niedokrwienia mięśnia sercowego (obniżenie odcinka ST ≥ 2 mm, mierzone od linii izoelektrycznej do odcinka ST). W przypadku jakichkolwiek wątpliwości pacjent powinien wykonać badanie obrazowe wysiłkowe, aw przypadku nieprawidłowości wykonać angiografię w celu określenia, czy występuje CAD;
  8. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) spełniająca kryteria klasy II do IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik 5) i/lub frakcja wyrzutowa < 40% w badaniu wielotarczowym (MUGA) lub < 50% w badaniu echokardiograficznym i/lub magnetycznym obrazowanie rezonansowe (MRI);
  9. Znana historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego (VT), migotania komór (VF), torsade de pointes lub zatrzymania krążenia, chyba że jest obecnie leczona za pomocą automatycznego wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (AICD);
  10. Kardiomegalia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna spowodowana wcześniejszym leczeniem lub innymi przyczynami;
  11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. ciśnienie krwi (BP) ≥ 160/95; pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami w wywiadzie muszą przyjmować stabilną dawkę (co najmniej przez jeden miesiąc) i spełniać wszystkie pozostałe kryteria włączenia; Lub
  12. Wszelkie zaburzenia rytmu serca wymagające leków przeciwarytmicznych (z wyłączeniem stałych dawek beta-adrenolityków).
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Aktywny współistniejący nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, śródnabłonkowej neoplazji gruczołu krokowego lub raka in situ szyjki macicy). Pacjenci, u których chłoniak zmienił się z mniej agresywnej histologii, nadal kwalifikują się.
• Otrzymanie przeszczepu narządu miąższowego.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków, z wyjątkiem wcześniejszego epizodu, który ustąpił lub uchyłkowatość, celiakia, choroba jelita drażliwego lub inne poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką; toczeń rumieniowaty układowy; zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń]; myasthenia gravis; choroba Gravesa-Basedowa; reumatoidalne zapalenie stawów; zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Wyjątkami od tego kryterium są: osoby z bielactwem lub łysieniem; osobników z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilnych po hormonalnej terapii zastępczej; lub pacjentów z łuszczycą niewymagających leczenia ogólnoustrojowego.
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym chłoniakowe zapalenie opon mózgowych.
• Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C.
• Znane zakażenie wirusem HIV.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania. Zakwalifikowani pacjenci nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i 30 dni po ostatniej dawce durwalumabu.