Durvalumab v různých kombinacích s pralatrexátem, romidepsinem a perorálním 5-azacitidinem pro lymfom

Kritéria pro zařazení (tato kritéria platí pro část studie fáze 1 i fáze 2)

• Věk >18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený nově diagnostikovaný (ND) nebo recidivující/refrakterní periferní T-buněčný lymfom (R/R PTCL) definovaný podle klasifikačních kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016.
• Pacienti s R/R PTCL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí linii terapie, jsou způsobilí k zařazení do této studie.
• Pacienti, kteří jsou kandidáty na autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT), budou moci dostávat studované léky jako "most" k transplantaci.
• Hodnotitelné (fáze 1) nebo měřitelné (fáze 2) onemocnění.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno:

  1. Hladiny aspartáttransaminázy (AST) a alanintransaminázy (ALT) ≤ 2 x institucionální horní hranice normálu (ULN); celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (AST, ALT a celkový bilirubin ≤ 3 × ULN u subjektů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem nebo hyperbilirubinémií jasně připisovanou lymfomovému postižení jater);
  2. Hladiny kreatininu < 2 mg/dl; nebo clearance kreatininu > 40 ml/min
  3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/μL; počet krevních destiček > 75 000/μl
  4. Negativní těhotenský test z moči nebo séra pro ženy ve fertilním věku. Všechny ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce (buď nitroděložního tělíska (IUD) nebo dvoubariérové ​​metody s použitím kondomu nebo diafragmy se spermicidem) během období léčby a alespoň 1 měsíc po ukončení studie. drogy. Muži by měli používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce během období léčby a alespoň 3 měsíce po vysazení studovaných léků.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

Kritéria vyloučení (tato kritéria platí pro fázi 1 i fázi 2 studie)

• Předchozí terapie (pro pacienty s R/R PTCL)

  1. Expozice jakékoli látce zacílené na PD-1, PD-L1 nebo cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4).
  2. U tříkombinací léků nesmí být pacient vystaven alespoň dvěma z těchto léků. U dvou kombinací léků nesměli být pacienti vystaveni žádnému z těchto léků. Pacienti budou zařazeni do prvního léčebného ramene, které splňuje toto vylučovací kritérium, podle následujícího pořadí: Rameno A; rameno B; rameno C; Rameno D.
  3. Vystavení biologické léčbě, imunoterapii, chemoterapii, zkoumané látce pro malignitu nebo radiační terapii během 2 týdnů před vstupem do studie nebo nedostatečný ústup AE v důsledku dříve podávané antineoplastické terapie na stupeň 1 nebo nižší podle National Cancer Institute (NCI) Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE), verze 4.0.
  4. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích; systémový kortikosteroid ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu po dobu alespoň 5 dnů před zahájením podávání studovaných léků.
  5. Předchozí alogenní SCT
• Anamnéza nebo podezření na alergické reakce na durvalumab, pralatrexát, perorální 5-azacitidin nebo romidepsin nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek.
• U pacientů, kteří jsou léčeni perorálním 5-azacitidinem, jakákoli gastrointestinální porucha, která by interferovala s vstřebáváním studovaného léku
• Současné užívání inhibitorů CYP3A4
• Nekontrolované interkurentní onemocnění.

• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit (pouze u pacientů užívajících romidepsin):

  1. Vrozený syndrom dlouhého QT;
  2. opravený interval QT (QTc) ≥ 501 milisekund;
  3. Pacienti užívající léky vedoucí k významnému prodloužení QT intervalu (viz Příloha 3);
  4. Infarkt myokardu do 6 měsíců od cyklu 1, den 1. [Jedinci s anamnézou infarktu myokardu mezi 6 a 12 měsíci před cyklem 1, den 1, kteří jsou asymptomatičtí a měli negativní hodnocení srdečního rizika (zátěžový test na běžícím pásu, nukleární lékový zátěžový test nebo zátěžový echokardiogram) od události, se mohou zúčastnit];
  5. Jiné významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, AV blokády 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů/min);
  6. Symptomatické onemocnění koronárních tepen (CAD), např. angina kanadská třída II-IV U každého pacienta, u kterého existují pochybnosti, by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii, a pokud je abnormální, angiografii, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
  7. EKG zaznamenané při screeningu ukazující známky srdeční ischemie (deprese ST ≥ 2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST). V případě jakýchkoliv pochybností by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
  8. Městnavé srdeční selhání (CHF), které odpovídá definicím třídy II až IV New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha 5) a/nebo ejekční frakce < 40 % podle skenu s více cílovými akvizicemi (MUGA) nebo < 50 % podle echokardiogramu a/nebo magnetického rezonanční zobrazování (MRI);
  9. Známá anamnéza setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy, pokud nejsou aktuálně řešeny automatickým implantabilním kardioverter-defibrilátorem (AICD);
  10. Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie z předchozí léčby nebo z jiných příčin;
  11. nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) ≥ 160/95; pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované medikací musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc) a musí splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení; nebo
  12. Jakákoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (s výjimkou stabilních dávek beta-blokátorů).
• Těhotenství nebo kojení.
• Aktivní souběžná malignita (kromě nemelanomové rakoviny kůže, intraepiteliální neoplazie prostaty nebo karcinomu in situ děložního čípku). Pacienti, jejichž lymfom se transformoval z méně agresivní histologie, zůstávají vhodní.
• Příjem transplantace pevných orgánů.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida, Crohnova choroba], divertikulitida s výjimkou předchozí epizody, která ustoupila nebo divertikulóza, celiakie, onemocnění dráždivého tračníku nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s s průjmem; systémový lupus erythematodes; Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou]; myasthenia gravis; Gravesova choroba; revmatoidní artritida; hypofyzitida, uveitida atd.) během posledních 3 let před zahájením léčby. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: subjekty s vitiligem nebo alopecií; subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci; nebo subjekty s psoriázou nevyžadující systémovou léčbu.
• Postižení centrálního nervového systému (CNS), včetně lymfomatózní meningitidy.
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy A, B nebo C.
• Známá infekce HIV.
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před vstupem do studie. Zařazení pacienti by neměli dostávat živou vakcínu během studie a 30 dní po poslední dávce durvalumabu.