Durvalumab en diferentes combinaciones con pralatrexato, romidepsina y 5-azacitidina oral para el linfoma

Criterios de inclusión (estos criterios se aplican tanto a la parte de la fase 1 como a la fase 2 del estudio)

• Edad >18 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Los pacientes deben tener un linfoma periférico de células T (R/R PTCL) confirmado histológicamente de nuevo diagnóstico (ND) o recidivante/refractario definido de acuerdo con los criterios de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016.
• Los pacientes con PTCL R/R que hayan recibido al menos una línea de terapia previa son elegibles para participar en este estudio.
• Los pacientes que sean candidatos para un trasplante autólogo o alogénico de células madre (SCT) podrán recibir los medicamentos del estudio como un "puente" al trasplante.
• Enfermedad evaluable (fase 1) o medible (fase 2).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula definida por:

  1. Niveles de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2 veces el límite superior normal institucional (ULN); bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (AST, ALT y bilirrubina total ≤ 3 x ULN en sujetos con síndrome de Gilbert documentado o hiperbilirrubinemia claramente atribuida a linfoma que afecta al hígado);
  2. Niveles de creatinina < 2 mg/dL; o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min
  3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/μL; recuento de plaquetas > 75 000/μL
  4. Prueba de embarazo negativa en orina o suero para mujeres en edad fértil. Todas las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz (ya sea un dispositivo intrauterino (DIU) o un método de doble barrera que use condones o un diafragma más espermicida) durante el período de tratamiento y durante al menos 1 mes después de la interrupción del estudio. drogas Los sujetos masculinos deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la interrupción de los fármacos del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo

Criterios de exclusión (estos criterios se aplican tanto a la parte de la fase 1 como a la fase 2 del estudio)

• Terapia previa (para pacientes con R/R PTCL)

  1. Exposición a cualquier agente dirigido a PD-1, PD-L1 o proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
  2. Para combinaciones de tres medicamentos, el paciente no debe haber estado expuesto al menos a dos de esos medicamentos. Para combinaciones de dos medicamentos, los pacientes no deben haber estado expuestos a ninguno de esos medicamentos. Los pacientes se inscribirán en el primer Brazo de tratamiento que satisfaga este criterio de exclusión, de acuerdo con la siguiente secuencia: Brazo A; brazo B; brazo C; brazo d
  3. Exposición a terapia biológica, inmunoterapia, quimioterapia, agente en investigación para tumores malignos o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio o falta de resolución de EA debido a terapia antineoplásica administrada previamente a grado 1 o menos según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE), Versión 4.0.
  4. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones a este criterio: inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad; corticosteroide sistémico en dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 5 días antes del inicio de los fármacos del estudio.
  5. SCT alogénico previo
• Antecedentes o sospecha de reacciones alérgicas a durvalumab, pralatrexato, 5-azacitidina oral o romidepsina o cualquiera de sus excipientes.
• Para los pacientes tratados con 5-azacitidina oral, cualquier trastorno gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción del fármaco del estudio
• Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4
• Enfermedad intercurrente no controlada.

• Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas (solo para pacientes que reciben romidepsina):

  1. síndrome de QT largo congénito;
  2. intervalo QT corregido (QTc) ≥ 501 milisegundos;
  3. Pacientes que toman medicamentos que provocan una prolongación significativa del intervalo QT (consulte el Apéndice 3);
  4. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses del ciclo 1, día 1. [Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio entre 6 y 12 meses antes del ciclo 1, día 1, que estén asintomáticos y hayan tenido una evaluación de riesgo cardíaco negativa (prueba de esfuerzo en cinta rodante, prueba nuclear prueba de estrés con medicamentos o ecocardiograma de estrés) desde el evento, pueden participar];
  5. Otras anomalías significativas en el ECG, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, el bloqueo AV de tercer grado o la bradicardia (frecuencia ventricular inferior a 50 latidos/min);
  6. Arteriopatía coronaria (EAC) sintomática, p. ej., angina Canadian Class II-IV En cualquier paciente en el que haya dudas, se le debe realizar un estudio de imágenes de esfuerzo y, si es anormal, una angiografía para definir si hay o no CAD presente;
  7. Un ECG registrado en la selección que muestra evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST de ≥ 2 mm, medido desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST). En caso de duda, el paciente debe someterse a un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, a una angiografía para definir si hay CAD o no;
  8. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que cumple con las definiciones de clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 5) y/o fracción de eyección < 40 % por exploración de adquisición multidirigida (MUGA) o < 50 % por ecocardiograma y/o resonancia magnética resonancia magnética nuclear (RMN);
  9. Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (VF), Torsade de Pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador cardioversor automático implantable (AICD);
  10. Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otras causas;
  11. Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de ≥ 160/95; los pacientes que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable (durante al menos un mes) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión; o
  12. Cualquier arritmia cardíaca que requiera un medicamento antiarrítmico (excluyendo dosis estables de betabloqueantes).
• Embarazo o lactancia.
• Neoplasia maligna concurrente activa (excepto cáncer de piel no melanoma, neoplasia intraepitelial prostática o carcinoma in situ del cuello uterino). Los pacientes cuyo linfoma se ha transformado de una histología menos agresiva siguen siendo elegibles.
• Recepción de trasplante de órgano sólido.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis, enfermedad de Crohn], diverticulitis con la excepción de un episodio anterior que se haya resuelto o diverticulosis, enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea; lupus eritematoso sistémico; síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis]; miastenia gravis; enfermedad de Graves; artritis reumatoide; hipofisitis, uveítis, etc.) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Se exceptúan de este criterio los sujetos con vitíligo o alopecia; sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal; o sujetos con psoriasis que no requieren tratamiento sistémico.
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC), incluida la meningitis linfomatosa.
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis A, B o C.
• Infección por VIH conocida.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio. Los pacientes inscritos no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y 30 días después de la última dosis de durvalumab.