Дурвалумаб в различных комбинациях с пралатрексатом, ромидепсином и пероральным 5-азацитидином при лимфоме

Критерии включения (эти критерии применяются как к фазе 1, так и к фазе 2 исследования)

• Возраст >18 лет на момент подписания информированного согласия
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную недавно диагностированную (НД) или рецидивирующую/рефрактерную периферическую Т-клеточную лимфому (Р/Р ПТКЛ), определенную в соответствии с классификационными критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года.
• Пациенты с Р/Р ПТКЛ, получившие хотя бы одну предыдущую линию терапии, могут быть включены в данное исследование.
• Пациентам, которые являются кандидатами на аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток (SCT), будет разрешено получать исследуемые препараты в качестве «моста» к трансплантации.
• Поддающееся оценке (фаза 1) или измеримое (фаза 2) заболевание.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в соответствии с:

  1. Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) ≤ 2-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН); общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (АСТ, АЛТ и общий билирубин ≤ 3 х ВГН у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера или гипербилирубинемией, явно связанной с вовлечением лимфомы печени);
  2. Уровень креатинина < 2 мг/дл; или клиренс креатинина > 40 мл/мин
  3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мкл; количество тромбоцитов > 75 000/мкл
  4. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин детородного возраста. Все женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного барьерного метода контрацепции (внутриматочная спираль (ВМС) или метод двойного барьера с использованием презервативов или диафрагмы плюс спермицид) в течение периода лечения и в течение как минимум 1 месяца после прекращения исследования. наркотики. Субъекты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции в период лечения и не менее 3 месяцев после прекращения приема исследуемых препаратов.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола

Критерии исключения (эти критерии применяются как к фазе 1, так и к фазе 2 исследования)

• Предыдущая терапия (для пациентов с R/R PTCL)

  1. Воздействие любого агента, нацеленного на PD-1, PD-L1 или цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4).
  2. Для комбинаций трех препаратов пациент не должен подвергаться воздействию по крайней мере двух из этих препаратов. Для комбинации двух препаратов пациенты не должны подвергаться воздействию какого-либо из этих препаратов. Пациенты будут включены в первую группу лечения, которая удовлетворяет этому критерию исключения, в соответствии со следующей последовательностью: группа A; Рука Б; Рука С; Арм Д.
  3. Воздействие биологической терапии, иммунотерапии, химиотерапии, исследуемого агента для лечения злокачественных новообразований или лучевой терапии в течение 2 недель до включения в исследование или отсутствие разрешения НЯ из-за ранее назначенной противоопухолевой терапии до степени 1 или ниже по данным Национального института рака (NCI) Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), версия 4.0.
  4. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются: интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции); стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности; системный кортикостероид в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента, по крайней мере, за 5 дней до начала приема исследуемых препаратов.
  5. Предыдущая аллогенная SCT
• История или подозрение на аллергические реакции на дурвалумаб, пралатрексат, пероральный 5-азацитидин или ромидепсин или любой из их вспомогательных веществ.
• Для пациентов, получающих пероральное лечение 5-азацитидином, любое желудочно-кишечное расстройство, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата.
• Одновременное применение ингибиторов CYP3A4
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание.

• Любая из следующих сердечных аномалий (только для пациентов, получающих ромидепсин):

  1. врожденный синдром удлиненного интервала QT;
  2. скорректированный интервал QT (QTc) ≥ 501 мс;
  3. Пациенты, принимающие препараты, приводящие к значительному удлинению интервала QT (см. Приложение 3);
  4. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после 1-го цикла, 1-й день. [Субъекты с историей инфаркта миокарда между 6 и 12 месяцами до 1-го цикла, 1-й день, бессимптомные и с отрицательной оценкой сердечного риска (нагрузочный тест на беговой дорожке, ядерная лекарственный стресс-тест или стресс-эхокардиограмма), так как событие может участвовать];
  5. Другие значительные отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, АВ-блокаду 3-й степени или брадикардию (желудочковая частота менее 50 ударов в минуту);
  6. Симптоматическая ишемическая болезнь сердца (ИБС), например, стенокардия II-IV класса по Канаде. У любого пациента, в отношении которого есть сомнения, пациент должен пройти исследование с визуализацией с нагрузкой и, в случае отклонений от нормы, ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС;
  7. ЭКГ, записанная при скрининге, показывает признаки ишемии сердца (депрессия сегмента ST ≥ 2 мм, измеренная от изоэлектрической линии до сегмента ST). Если есть какие-либо сомнения, пациенту следует провести визуализирующее исследование с нагрузкой и, если отклонения от нормы, ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС;
  8. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), которая соответствует определениям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II–IV (см. Приложение 5) и/или фракция выброса <40% по данным многоцелевого сканирования (MUGA) или <50% по данным эхокардиограммы и/или магнитного исследования резонансная томография (МРТ);
  9. Известная история устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), пируэтной тахикардии или остановки сердца, если в настоящее время не проводится автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (AICD);
  10. Гипертрофическая кардиомегалия или рестриктивная кардиомиопатия вследствие предшествующего лечения или других причин;
  11. Неконтролируемая артериальная гипертензия, т. е. артериальное давление (АД) ≥ 160/95; пациенты с гипертензией в анамнезе, контролируемой лекарствами, должны получать стабильную дозу (в течение как минимум одного месяца) и соответствовать всем другим критериям включения; или
  12. Любая сердечная аритмия, требующая антиаритмических препаратов (за исключением стабильных доз бета-блокаторов).
• Беременность или кормление грудью.
• Активное сопутствующее злокачественное новообразование (за исключением немеланомного рака кожи, интраэпителиальной неоплазии предстательной железы или карциномы in situ шейки матки). Пациенты, чья лимфома трансформировалась из менее агрессивной гистологии, остаются подходящими.
• Получение трансплантата твердых органов.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит, болезнь Крона], дивертикулит, за исключением предшествующего эпизода, который разрешился, или дивертикулез, глютеновая болезнь, раздраженное заболевание кишечника или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с при диарее; системной красной волчанке; синдроме Вегенера [гранулематоз с полиангиитом]; миастении; базедовой болезни; ревматоидном артрите; гипофизите, увеите и др.) в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются: субъекты с витилиго или алопецией; субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии; или субъекты с псориазом, не требующие системного лечения.
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС), включая лимфоматозный менингит.
• Известная активная инфекция вируса гепатита А, В или С.
• Известная ВИЧ-инфекция.
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование. Включенные в исследование пациенты не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после введения последней дозы дурвалумаба.