Durvalumab in verschillende combinaties met pralatrexaat, romidepsin en oraal 5-Azacitidine voor lymfoom

Inclusiecriteria (deze criteria zijn van toepassing op zowel het fase 1- als het fase 2-gedeelte van het onderzoek)

• Leeftijd >18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Patiënten moeten histologisch bevestigd nieuw gediagnosticeerd (ND) of recidiverend/refractair perifeer T-cellymfoom (R/R PTCL) hebben, gedefinieerd volgens de classificatiecriteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2016.
• Patiënten met R/R PTCL die ten minste één eerdere therapielijn hebben gekregen, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
• Patiënten die kandidaat zijn voor een autologe of allogene stamceltransplantatie (SCT) mogen de onderzoeksgeneesmiddelen krijgen als "brug" naar transplantatie.
• Evalueerbare (fase 1) of meetbare (fase 2) ziekte.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd door:

  1. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) niveaus ≤ 2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (ASAT, ALAT en totaal bilirubine ≤ 3 × ULN bij proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert of hyperbilirubinemie duidelijk toegeschreven aan lymfoombetrokkenheid van de lever);
  2. Creatininewaarden < 2 mg/dL; of creatinineklaring > 40 ml/min
  3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/μL; aantal bloedplaatjes > 75.000/μL
  4. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een effectieve barrièremethode van anticonceptie te gebruiken (ofwel een intra-uterien apparaat (IUD) of een dubbele barrièremethode met condooms of een pessarium plus zaaddodend middel) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 1 maand na stopzetting van het onderzoek drugs. Mannelijke proefpersonen moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

Uitsluitingscriteria (deze criteria zijn van toepassing op zowel het fase 1- als het fase 2-gedeelte van het onderzoek)

• Eerdere therapie (voor patiënten met R/R PTCL)

  1. Blootstelling aan een middel gericht op PD-1, PD-L1 of cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4).
  2. Voor combinaties met drie geneesmiddelen mag de patiënt niet zijn blootgesteld aan ten minste twee van die geneesmiddelen. Voor twee geneesmiddelencombinaties mogen patiënten niet zijn blootgesteld aan een van die geneesmiddelen. Patiënten worden ingeschreven in de eerste behandelingsarm die aan dit uitsluitingscriterium voldoet, in de volgende volgorde: arm A; arm B; arm C; Arm D.
  3. Blootstelling aan biologische therapie, immunotherapie, chemotherapie, onderzoeksmiddel voor maligniteit of bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek of het uitblijven van resolutie van AE als gevolg van eerder toegediende antineoplastische therapie tot graad 1 of lager volgens het National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0.
  4. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn: intranasale, geïnhaleerde, topische of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie); steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties; systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.
  5. Voorafgaande allogene SCT
• Geschiedenis van, of vermoedelijke allergische reacties op, durvalumab, pralatrexaat, oraal 5-azacitidine of romidepsine of een van hun hulpstoffen.
• Voor patiënten die worden behandeld met oraal 5-azacitidine, elke gastro-intestinale aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren
• Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte.

• Een van de volgende hartafwijkingen (alleen voor patiënten die romidepsin krijgen):

  1. Congenitaal lang QT-syndroom;
  2. gecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥ 501 milliseconden;
  3. Patiënten die medicijnen gebruiken die leiden tot significante QT-verlenging (zie bijlage 3);
  4. Myocardinfarct binnen 6 maanden na cyclus 1, dag 1. [Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct tussen 6 en 12 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, die asymptomatisch zijn en een negatieve cardiale risicobeoordeling hebben gehad (loopbandstresstest, nucleaire medicijnstresstest, of stress-echocardiogram) sinds het evenement mag deelnemen];
  5. Andere significante ECG-afwijkingen, waaronder 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads AV-blok of bradycardie (ventriculaire frequentie minder dan 50 slagen/min);
  6. Symptomatische coronaire hartziekte (CAD), bijv. angina Canadese klasse II-IV Bij elke patiënt bij wie er twijfel bestaat, moet de patiënt een stressbeeldvormingsonderzoek ondergaan en, indien abnormaal, angiografie om vast te stellen of CAD al dan niet aanwezig is;
  7. Een bij de screening opgenomen ECG met tekenen van cardiale ischemie (ST-depressie van ≥ 2 mm, gemeten vanaf de iso-elektrische lijn tot het ST-segment). Bij enige twijfel moet de patiënt een stressbeeldvormingsonderzoek ondergaan en, indien abnormaal, angiografie om te bepalen of CAD al dan niet aanwezig is;
  8. Congestief hartfalen (CHF) dat voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) Klasse II tot IV-definities (zie Bijlage 5) en/of ejectiefractie < 40% door multitargeted acquisitie (MUGA)-scan of < 50% door echocardiogram en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI);
  9. Een bekende voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT), ventrikelfibrillatie (VF), Torsade de Pointes of hartstilstand, tenzij momenteel behandeld met een automatische implanteerbare cardioverter defibrillator (AICD);
  10. Hypertrofische cardiomegalie of restrictieve cardiomyopathie door eerdere behandeling of andere oorzaken;
  11. Ongecontroleerde hypertensie, d.w.z. bloeddruk (BP) van ≥ 160/95; patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die onder controle is door medicatie, moeten een stabiele dosis krijgen (gedurende ten minste één maand) en aan alle andere inclusiecriteria voldoen; of
  12. Elke hartritmestoornis die een anti-aritmicum vereist (met uitzondering van stabiele doses bètablokkers).
• Zwangerschap of borstvoeding.
• Actieve gelijktijdige maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker, prostaat intra-epitheliale neoplasie of carcinoma in situ van de cervix). Patiënten bij wie het lymfoom is getransformeerd van een minder agressieve histologie blijven in aanmerking komen.
• Ontvangst van solide orgaantransplantatie.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis, ziekte van Crohn], diverticulitis met uitzondering van een eerdere episode die is verdwenen of diverticulosis, coeliakie, prikkelbare darmziekte of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen die verband houden met diarree; systemische lupus erythematosus; syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis]; myasthenia gravis; ziekte van Graves; reumatoïde artritis; hypofysitis, uveïtis; enz.) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn: proefpersonen met vitiligo of alopecia; proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging; of patiënten met psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben.
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder lymfomateuze meningitis.
• Bekende actieve hepatitis A-, B- of C-virusinfectie.
• Bekende hiv-infectie.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. Ingeschreven patiënten mogen tijdens het onderzoek en 30 dagen na de laatste dosis durvalumab geen levend vaccin krijgen.