Durvalumabi eri yhdistelmänä pralatreksaatin, romidepsiinin ja suun kautta otettavan 5-atsasitidiinin kanssa lymfooman hoitoon

Osallistumiskriteerit (nämä kriteerit koskevat sekä tutkimuksen vaiheen 1 että vaiheen 2 osaa)

• Ikä yli 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu äskettäin diagnosoitu (ND) tai uusiutunut/refraktorinen perifeerinen T-solulymfooma (R/R PTCL), joka on määritelty Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2016 luokituskriteerien mukaisesti.
• Potilaat, joilla on R/R PTCL ja jotka ovat saaneet vähintään yhtä aikaisempaa hoitolinjaa, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen.
• Potilaat, jotka ovat ehdokkaita autologiseen tai allogeeniseen kantasolusiirtoon (SCT), voivat saada tutkimuslääkkeitä "siltana" siirtoon.
• Arvioitava (vaihe 1) tai mitattavissa oleva (vaihe 2) sairaus.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2

• Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten seuraavat:

  1. Aspartaattitransaminaasien (AST) ja alaniinitransaminaasien (ALT) tasot ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN); kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (ASAT, ALAT ja kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN henkilöillä, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai hyperbilirubinemia, jonka syynä on selvästi maksan lymfooma);
  2. kreatiniinitasot < 2 mg/dl; tai kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min
  3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1 000/μL; verihiutaleiden määrä > 75 000/μl
  4. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (joko kohdunsisäistä välinettä (IUD) tai kaksoisestemenetelmää, jossa käytetään kondomia tai kalvoa ja spermisidiä) hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen. huumeita. Miesten tulee käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Kyky noudattaa opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia

Poissulkemiskriteerit (nämä kriteerit koskevat sekä tutkimuksen 1. että 2. vaihetta)

• Aikaisempi hoito (potilaille, joilla on R/R PTCL)

  1. Altistuminen mille tahansa aineelle, joka kohdistuu PD-1:een, PD-L1:een tai sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvään proteiiniin 4 (CTLA-4).
  2. Kolmen lääkkeen yhdistelmissä potilas ei saa olla altistunut vähintään kahdelle näistä lääkkeistä. Kahden lääkeyhdistelmän kohdalla potilaat eivät saa olla altistuneet millekään näistä lääkkeistä. Potilaat kirjataan ensimmäiseen hoitoryhmään, joka täyttää tämän poissulkemiskriteerin, seuraavan järjestyksen mukaisesti: Käsivarsi A; Varsi B; Varsi C; Käsi D.
  3. Altistuminen biologiselle terapialle, immunoterapialle, kemoterapialle, pahanlaatuisten kasvainten tutkittavalle aineelle tai sädehoidolle 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai AE:n parantumattomuus johtuen aiemmin annetusta antineoplastisesta hoidosta, joka on kansallisen syöpäinstituutin (NCI) mukaan luokkaa 1 tai vähemmän Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versio 4.0.
  4. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio); steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin; systeeminen kortikosteroidi fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa vähintään 5 päivän ajan ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
  5. Aikaisempi allogeeninen SCT
• Aiempi tai epäilty allerginen reaktio durvalumabille, pralatreksaatille, suun kautta otettavalle 5-atsasitidiinille tai romidepsiinille tai jollekin niiden apuaineelle.
• Potilaille, joita hoidetaan suun kautta otettavalla 5-atsasitidiinilla, mikä tahansa maha-suolikanavan häiriö, joka voisi häiritä tutkimuslääkkeen imeytymistä
• CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö
• Hallitsematon väliaikainen sairaus.

• Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista (vain romidepsiinia saaville potilaille):

  1. synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä;
  2. korjattu QT-väli (QTc) ≥ 501 millisekuntia;
  3. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka johtavat merkittävään QT-ajan pidentymiseen (katso liite 3);
  4. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä syklistä 1, päivä 1. [Koehenkilöt, joilla on ollut sydäninfarkti 6-12 kuukautta ennen sykliä 1, päivä 1, jotka ovat oireettomia ja joiden sydänriskin arviointi on negatiivinen (juoksumaton stressitesti, ydinvoimatesti lääketieteen stressitesti tai stressikardiogrammi) tapahtuman jälkeen, voivat osallistua];
  5. Muut merkittävät EKG:n poikkeavuudet, mukaan lukien tyypin II 2. asteen eteiskammiokatkos (AV), 3. asteen AV-katkos tai bradykardia (kammiotaajuus alle 50 lyöntiä/min);
  6. Oireinen sepelvaltimotauti (CAD), esim. angina, Kanadan luokka II-IV Jokaisella potilaalla, jonka suhteen on epäilyksiä, potilaalle tulee tehdä stressikuvaustutkimus ja, jos se on epänormaali, angiografia sen määrittämiseksi, onko CAD:tä läsnä vai ei;
  7. Seulonnassa tallennettu EKG, joka osoitti merkkejä sydämen iskemiasta (ST-depressio ≥ 2 mm, mitattuna isoelektrisestä linjasta ST-segmenttiin). Jos on epäselvyyttä, potilaalle tulee tehdä stressikuvaustutkimus ja, jos se on epänormaali, angiografia sen määrittämiseksi, onko CAD:ta vai ei;
  8. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), joka täyttää New York Heart Associationin (NYHA) luokkien II–IV määritelmät (katso liite 5) ja/tai ejektiofraktio < 40 % monikohdekuvauksella (MUGA) tai < 50 % kaiku- ja/tai magneettikuvauksella resonanssikuvaus (MRI);
  9. Tiedossa oleva pitkäkestoinen kammiotakykardia (VT), kammiovärinä (VF), Torsade de Pointes tai sydämenpysähdys, ellei sitä ole tällä hetkellä hoidettu automaattisella implantoitavalla kardiovertteridefibrillaattorilla (AICD);
  10. Hypertrofinen kardiomegalia tai rajoittava kardiomyopatia aikaisemmasta hoidosta tai muista syistä;
  11. Hallitsematon hypertensio, eli verenpaine (BP) ≥ 160/95; potilaiden, joilla on aiemmin ollut lääkkeillä hallittu verenpainetauti, on oltava vakaa (vähintään kuukauden ajan) ja täytettävä kaikki muut sisällyttämiskriteerit; tai
  12. Mikä tahansa sydämen rytmihäiriö, joka vaatii rytmihäiriölääkitystä (lukuun ottamatta vakaita annoksia beetasalpaajia).
• Raskaus tai imetys.
• Aktiivinen samanaikainen pahanlaatuisuus (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia tai kohdunkaulan karsinooma in situ). Potilaat, joiden lymfooma on muuttunut vähemmän aggressiivisesta histologiasta, ovat edelleen kelvollisia.
• Kiinteän elinsiirron vastaanotto.
• Aktiiviset tai aiemmat dokumentoidut autoimmuunisairaudet tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus, Crohnin tauti], divertikuliitti lukuun ottamatta aiempaa parantunutta kohtausta tai divertikuloosi, keliakia, ärtyvä suolistosairaus tai muut vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet ripuli, systeeminen lupus erythematosus, Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa], myasthenia gravis, Gravesin tauti, nivelreuma, hypophysitis, uveiitti jne.) 3 viime vuoden aikana ennen hoidon aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: henkilöt, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö; henkilöt, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidossa; tai psoriaasipotilaat, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa.
• Keskushermoston (CNS) osallisuus, mukaan lukien lymfomatoottinen meningiitti.
• Tunnettu aktiivinen A-, B- tai C-hepatiittivirusinfektio.
• Tunnettu HIV-infektio.
• Primaarisen immuunipuutoksen historia.
• Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ei tule saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja 30 päivää viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen.