Lo studio di Bendamustine, Rituximab, Ibrutinib e Venetoclax nel linfoma a cellule del mantello recidivato e refrattario

Criterio di inclusione:

• Età maggiore o uguale a 18 anni
• MCL confermato istologicamente
• Malattia recidivante, refrattaria o progressiva dopo almeno 1 linea di terapia sistemica per linfoma mantellare
• Stato delle prestazioni ECOG </= 2

• I pazienti devono aver completato il trattamento antitumorale con chemioterapia, inibitori di piccole molecole, farmaci immunomodulatori, farmaci biologici e/o trattamento con altri agenti antitumorali almeno 3 settimane prima del trattamento, o 2 settimane se in progressione, e devono essersi ripresi dalla tossicità clinicamente significativa associata al trattamento

  ° La radioterapia palliativa deve essere stata interrotta almeno 1 settimana prima del trattamento in questo studio

• I corticosteroidi di breve durata sono consentiti (≤ 10 giorni) e devono essere interrotti prima dell'inizio del trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1)

  ° La somministrazione continua di una dose stabile di terapia con corticosteroidi (equivalente a ≤ 30 mg di prednisone al giorno e precedentemente somministrata per ≥ 30 giorni) è consentita a condizione che vi sia evidenza di malattia misurabile e non vi sarà alcun aumento della dose di steroidi durante la sperimentazione clinica

• Sono ammissibili i pazienti che sono stati precedentemente trattati con BR o Bendamustina da soli, a condizione che non siano progrediti durante il trattamento o entro 6 mesi dal completamento del trattamento con BR o B
• I pazienti che sono stati precedentemente trattati con ibrutinib o acalabrutinib (o qualsiasi inibitore alternativo di BTK) sono idonei, a condizione che abbiano avuto evidenza di risposta (almeno malattia stabile, risposta parziale o risposta completa) e non siano progrediti entro 6 mesi dall'inizio del trattamento
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 2 settimane prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Un test di gravidanza su siero positivo a causa della conservazione della fertilità non sarà un'esclusione dopo la revisione del medico
• Adeguata funzionalità degli organi e valori di laboratorio entro i seguenti intervalli:
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.000 cellule/mm3 (1,0 x 109 L), se la neutropenia è dovuta a coinvolgimento del midollo osseo la conta assoluta dei neutrofili deve essere >/= 500 cellule.mm3 (0,5x10^9/L)
• Conta piastrinica > 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L), a meno che la trombocitopenia non sia dovuta a coinvolgimento del midollo osseo la conta piastrinica deve essere superiore a 25.000 cellule/mm3
• Emoglobina > 8,0 g/dL
• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi (ALT) </= 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Stima della clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) >/= 40 mL/min. Se la clearance della creatinina è < 40 ml/min, ma la creatinina sierica rientra nei limiti normali istituzionali, il paziente sarà idoneo
• Bilirubina <1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)

• Per le donne in età fertile:

  • Accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di rituximab , qualunque sia il più lungo
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame
  • Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>/= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o o utero)

• Per uomo:

  • Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo per astenersi dal donare sperma, come definito di seguito
  • Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • Con partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab per evitare di esporre l'embrione
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermica o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con venetoclax o inibitore BCL-2 alternativo
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
• Incapace di deglutire capsule o compresse, sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, ostruzione intestinale parziale o completa o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Malattia cerebrale/meningea correlata alla neoplasia sottostante. I pazienti con una storia di malattia cerebrale/meningea correlata al tumore maligno sottostante sono ammessi se la precedente malattia del sistema nervoso centrale è stata definitivamente trattata senza evidenza di malattia o necessità di steroidi
• HIV attivo o epatite B o C con carica virale positiva, che richiedono terapia antivirale
• Diatesi emorragica o uso di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Storia precedente di reazioni all'infusione o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio
• Tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva
• Donne in gravidanza o in allattamento
• - Precedente trapianto autologo di cellule staminali entro 90 giorni dall'inizio dello studio

• - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche entro 12 mesi dall'inizio dello studio

  • I pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite attiva non sono idonei
  • I pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva per la prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite non sono idonei
• Pazienti che richiedono un trattamento con un potente inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi
• Ricezione di vaccini con virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità di vaccini con virus vivi in ​​qualsiasi momento durante il trattamento in studio