O estudo de Bendamustina, Rituximabe, Ibrutinibe e Venetoclax em Linfoma de Células do Manto Recidivante e Refratário

Critério de inclusão:

• Idade maior ou igual a 18 anos
• MCL confirmado histologicamente
• Recidiva, doença refratária ou progressiva após pelo menos 1 linha de terapia sistêmica para linfoma de células do manto
• Status de Desempenho ECOG </= 2

• Os pacientes devem ter concluído o tratamento anticâncer com quimioterapia, inibidores de moléculas pequenas, medicamentos imunomoduladores, produtos biológicos e/ou tratamento com outros agentes anticancerígenos pelo menos 3 semanas antes do tratamento, ou 2 semanas se progredir, e recuperados de toxicidade clinicamente significativa associada ao tratamento

  ° A radioterapia paliativa deve ter sido descontinuada pelo menos 1 semana antes do tratamento neste estudo

• Corticosteróides de curta duração são permitidos (≤ 10 dias) e devem ser descontinuados antes do início do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1)

  ° A administração contínua de uma dose estável de corticoterapia (equivalente a ≤ 30 mg de prednisona diariamente e previamente recebida por ≥ 30 dias) é permitida desde que haja evidência de doença mensurável e não haverá aumento na dose de esteróide durante o ensaio clínico

• Os pacientes que foram previamente tratados apenas com BR ou Bendamustina são elegíveis, desde que não tenham progredido durante o tratamento ou dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento com BR ou B
• Os pacientes que foram previamente tratados com ibrutinibe ou acalabrutinibe (ou qualquer outro inibidor de BTK) são elegíveis, desde que apresentem evidência de resposta (pelo menos Doença Estável, Resposta Parcial ou Resposta Completa) e não tenham progredido dentro de 6 meses após o início do tratamento
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez sérica negativa dentro de 2 semanas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Um teste de gravidez sérico positivo devido à preservação da fertilidade não será uma exclusão após avaliação médica
• Função de órgão adequada e valores laboratoriais dentro dos seguintes intervalos:
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000 células/mm3 (1,0 x 109L), se a neutropenia for devida ao envolvimento da medula óssea, a contagem absoluta de neutrófilos deve ser >/= 500 células.mm3 (0,5 x 10^9/L)
• Contagem de plaquetas > 75.000 células/mm3 (75 x 109/L), a menos que a trombocitopenia seja devida a envolvimento da medula óssea, a contagem de plaquetas deve ser superior a 25.000 células/mm3
• Hemoglobina > 8,0 g/dL
• Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase (ALT) </= 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Estimar a depuração da creatinina (Cockcroft-Gault) >/= 40 mL/min. Se a depuração da creatinina for < 40 mL/min, mas a creatinina sérica estiver dentro dos limites normais institucionais, o paciente será elegível
• Bilirrubina <1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)

• Para mulheres com potencial para engravidar:

  • Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de venetoclax ou 18 meses após a última dose de rituximabe , o que for mais longo
  • Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu o estado pós-menopausa (>/= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ ou útero)

• Para homens:

  • Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordância em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo
  • Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de rituximabe. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • Com parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de rituximabe para evitar a exposição do embrião
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (ex. métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e interrupção não são métodos contraceptivos aceitáveis

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com venetoclax ou inibidor alternativo de BCL-2
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• Incapaz de engolir cápsulas ou comprimidos, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa ou outra condição que impeça a via de administração enteral
• Doença cerebral/meníngea relacionada à malignidade subjacente. Pacientes com histórico de doença cerebral/meníngea relacionada à malignidade subjacente são permitidos se a doença prévia do sistema nervoso central tiver sido definitivamente tratada sem evidência de doença ou necessidade de esteróides
• HIV ativo ou hepatite B ou C com carga viral positiva, necessitando de terapia antiviral
• Diátese hemorrágica ou uso de varfarina ou outro antagonista da vitamina K
• História prévia de reações à infusão ou hipersensibilidade a qualquer uma das drogas do estudo
• Malignidade concomitante ativa que requer terapia ativa
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Transplante autólogo de células-tronco anterior dentro de 90 dias do início do estudo

• Transplante alogênico prévio de células-tronco dentro de 12 meses do início do estudo

  • Pacientes com doença ativa do enxerto contra o hospedeiro não são elegíveis
  • Pacientes recebendo terapia imunossupressora para prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro não são elegíveis
• Pacientes que requerem tratamento com um potente inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP) 3A
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose
• Recebimento de vacinas de vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou necessidade de vacinas de vírus vivo a qualquer momento durante o tratamento do estudo