El estudio de bendamustina, rituximab, ibrutinib y venetoclax en el linfoma de células del manto refractario en recaída

Criterios de inclusión:

• Edad mayor o igual a 18 años
• LCM confirmado histológicamente
• Enfermedad recidivante, refractaria o progresiva después de al menos 1 línea de tratamiento sistémico para el linfoma de células del manto
• Estado de desempeño ECOG </= 2

• Los pacientes deben haber completado el tratamiento contra el cáncer con quimioterapia, inhibidores de moléculas pequeñas, fármacos inmunomoduladores, productos biológicos y/o tratamiento con otros agentes contra el cáncer al menos 3 semanas antes del tratamiento, o 2 semanas si progresa, y haberse recuperado de la toxicidad clínicamente significativa asociada con el tratamiento.

  ° La radioterapia paliativa debe haberse interrumpido al menos 1 semana antes del tratamiento en este estudio

• Los corticosteroides de corta duración están permitidos (≤ 10 días) y deben suspenderse antes del inicio del tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1)

  ° Se permite la administración continua de una dosis estable de terapia con corticosteroides (equivalente a ≤ 30 mg de prednisona al día y recibida previamente durante ≥ 30 días) siempre que haya evidencia de enfermedad medible y no habrá un aumento en la dosis de esteroides durante el ensayo clínico

• Los pacientes que hayan sido tratados previamente con BR o Bendamustine solos son elegibles, siempre que no hayan progresado durante el tratamiento o dentro de los 6 meses de haber completado el tratamiento con BR o B
• Los pacientes que hayan sido tratados previamente con ibrutinib o acalabrutinib (o cualquier inhibidor de BTK alternativo) son elegibles, siempre que tengan evidencia de respuesta (al menos enfermedad estable, respuesta parcial o respuesta completa) y no hayan progresado dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 2 semanas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Una prueba de embarazo en suero positiva debido a la preservación de la fertilidad no será una exclusión después de la revisión del médico.
• Función adecuada de órganos y valores de laboratorio dentro de los siguientes rangos:
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1.000 células/mm3 (1,0 x 109L), si la neutropenia se debe a una afectación de la médula ósea, el recuento absoluto de neutrófilos debe ser >/= 500 células.mm3 (0.5x10^9/L)
• Recuento de plaquetas > 75 000 células/mm3 (75 x 109/L), a menos que la trombocitopenia se deba a compromiso de la médula ósea El recuento de plaquetas debe ser superior a 25 000 células/mm3
• Hemoglobina > 8,0 g/dL
• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa (ALT) </= 2,5 x límite superior normal (LSN)
• Estime el aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) >/= 40 ml/min. Si el aclaramiento de creatinina es < 40 ml/min, pero la creatinina sérica está dentro de los límites institucionales normales, el paciente será elegible
• Bilirrubina <1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)

• Para mujeres en edad fértil:

  • Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de rituximab , el que sea más largo
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>/= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o o útero)

• Para los hombres:

  • Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo para abstenerse de donar esperma, como se define a continuación
  • Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de <1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de rituximab. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
  • Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de rituximab para evitar exponer el embrión.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Abstinencia periódica (p. calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con venetoclax o un inhibidor alternativo de BCL-2
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas o tabletas, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa u otra afección que impide la vía enteral de administración
• Enfermedad cerebral/meníngea relacionada con el tumor maligno subyacente. Se permite el ingreso de pacientes con antecedentes de enfermedad cerebral/meníngea relacionada con el tumor maligno subyacente si la enfermedad previa del sistema nervioso central ha sido tratada definitivamente sin evidencia de enfermedad o requerimiento de esteroides.
• VIH activo o hepatitis B o C con carga viral positiva, que requiere terapia antiviral
• Diátesis hemorrágica o uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K
• Antecedentes previos de reacciones a la infusión o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio.
• Neoplasia concurrente activa que requiere terapia activa
• Hembras gestantes o lactantes
• Trasplante autólogo previo de células madre dentro de los 90 días del inicio del estudio

• Trasplante alogénico previo de células madre dentro de los 12 meses posteriores al inicio del estudio

  • Los pacientes con enfermedad activa de injerto contra huésped no son elegibles
  • Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped no son elegibles
• Pacientes que requieren tratamiento con un potente inhibidor o inductor del citocromo P450 (CYP) 3A
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio