Изучение бендамустина, ритуксимаба, ибрутиниба и венетоклакса при рецидивирующей, рефрактерной мантийно-клеточной лимфоме

Критерии включения:

• Возраст больше или равен 18 годам
• Гистологически подтвержденный MCL
• Рецидив, рефрактерное или прогрессирующее заболевание после как минимум 1 линии системной терапии мантийноклеточной лимфомы
• Статус производительности ECOG </= 2

• Пациенты должны пройти противоопухолевое лечение химиотерапией, низкомолекулярными ингибиторами, иммуномодуляторами, биологическими препаратами и/или лечение другими противоопухолевыми препаратами по крайней мере за 3 недели до лечения или за 2 недели в случае прогрессирования, и восстановиться после клинически значимой токсичности, связанной с лечением.

  ° Паллиативная лучевая терапия должна быть прекращена по крайней мере за 1 неделю до начала лечения в этом исследовании.

• Короткий курс кортикостероидов разрешен (≤ 10 дней) и должен быть прекращен до начала исследуемого лечения (цикл 1, день 1).

  ° Продолжающееся назначение стабильной дозы кортикостероидной терапии (эквивалентной ≤ 30 мг преднизолона в день и ранее получавшей в течение ≥ 30 дней) допустимо при условии, что есть признаки поддающегося измерению заболевания и не будет увеличения дозы стероидов во время клинического исследования.

• Пациенты, ранее получавшие монотерапию BR или бендамустином, имеют право на участие, при условии, что у них не было прогресса во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения BR или B.
• Пациенты, которые ранее получали ибрутиниб или акалабрутиниб (или любой альтернативный ингибитор BTK), имеют право на участие, при условии, что у них были признаки ответа (по крайней мере, стабильное заболевание, частичный ответ или полный ответ) и не было прогрессирования в течение 6 месяцев после начала лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 2 недель до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Положительный сывороточный тест на беременность из-за сохранения фертильности не будет исключением после осмотра врачом.
• Адекватная функция органов и лабораторные показатели в следующих пределах:
• Абсолютное число нейтрофилов > 1000 клеток/мм3 (1,0 x 109 л), если нейтропения вызвана поражением костного мозга, абсолютное число нейтрофилов должно быть >/= 500 клеток.мм3 (0,5 х 10^9/л)
• Количество тромбоцитов > 75 000 клеток/мм3 (75 x 109/л), если тромбоцитопения не вызвана поражением костного мозга Количество тромбоцитов должно быть больше 25 000 клеток/мм3
• Гемоглобин > 8,0 г/дл
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке </= 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Расчетный клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) >/= 40 мл/мин. Если клиренс креатинина < 40 мл/мин, но уровень креатинина в сыворотке находится в пределах установленной нормы, пациент будет соответствовать требованиям.
• Билирубин <1,5 x ULN (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)

• Для женщин детородного возраста:

  • Согласие соблюдать воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы венетоклакса или 18 месяцев после последней дозы ритуксимаба , в зависимости от того, что длиннее
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>/= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или или матки)

• Для мужчин:

  • Согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже.
  • С женщинами-партнерами детородного возраста мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы ритуксимаба. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы ритуксимаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия венетоклаксом или альтернативным ингибитором BCL-2
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску.
• Неспособность проглатывать капсулы или таблетки, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость или другое состояние, препятствующее энтеральному пути введения
• Церебральное/менингеальное заболевание, связанное со злокачественным новообразованием. Пациенты с церебральными/менингеальными заболеваниями в анамнезе, связанными с основным злокачественным новообразованием, допускаются, если предшествующее заболевание центральной нервной системы было окончательно вылечено без признаков заболевания или потребности в стероидах.
• Активный ВИЧ или гепатит В или С с положительной вирусной нагрузкой, требующий противовирусной терапии
• Геморрагический диатез или использование варфарина или другого антагониста витамина К
• Инфузионные реакции или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов в анамнезе.
• Активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее активной терапии
• Беременные или кормящие самки
• Предварительная трансплантация аутологичных стволовых клеток в течение 90 дней после начала исследования

• Предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток в течение 12 месяцев после начала исследования

  • Пациенты с активной болезнью «трансплантат против хозяина» не подходят.
  • Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», не подходят.
• Пациенты, которым требуется лечение мощным ингибитором или индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз
• Получение живых вирусных вакцин в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или потребность в живых вирусных вакцинах в любое время во время исследуемого лечения.