L'étude de la bendamustine, du rituximab, de l'ibrutinib et du vénétoclax dans le lymphome à cellules du manteau récidivant et réfractaire

Critère d'intégration:

• Âge supérieur ou égal à 18 ans
• MCL histologiquement confirmé
• Maladie récidivante, réfractaire ou évolutive après au moins 1 ligne de traitement systémique pour le lymphome à cellules du manteau
• État des performances ECOG </= 2

• Les patients doivent avoir terminé un traitement anticancéreux avec une chimiothérapie, des inhibiteurs à petites molécules, des médicaments immunomodulateurs, des produits biologiques et/ou un traitement avec d'autres agents anticancéreux au moins 3 semaines avant le traitement, ou 2 semaines en cas de progression, et récupérés d'une toxicité cliniquement significative associée au traitement

  ° La radiothérapie palliative doit avoir été interrompue au moins 1 semaine avant le traitement dans cette étude

• Les corticostéroïdes de courte durée sont autorisés (≤ 10 jours) et doivent être interrompus avant le début du traitement de l'étude (cycle 1, jour 1)

  ° L'administration continue d'une dose stable de corticothérapie (équivalente à ≤ 30 mg de prednisone par jour et précédemment reçue pendant ≥ 30 jours) est autorisée à condition qu'il y ait des preuves de maladie mesurable et qu'il n'y aura pas d'augmentation de la dose de stéroïdes pendant l'essai clinique

• Les patients qui ont déjà été traités avec BR ou Bendamustine seuls sont éligibles, à condition qu'ils n'aient pas progressé pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement BR ou B
• Les patients qui ont déjà été traités par l'ibrutinib ou l'acalabrutinib (ou tout autre inhibiteur de BTK) sont éligibles, à condition qu'ils aient eu des preuves de réponse (au moins maladie stable, réponse partielle ou réponse complète) et n'aient pas progressé dans les 6 mois suivant le début du traitement
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 2 semaines précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Un test de grossesse sérique positif en raison de la préservation de la fertilité ne sera pas une exclusion après examen par le médecin
• Fonction organique adéquate et valeurs de laboratoire dans les plages suivantes :
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 000 cellules/mm3 (1,0 x 109L), si la neutropénie est due à une atteinte de la moelle osseuse, le nombre absolu de neutrophiles doit être >/= 500 cellules.mm3 (0,5 x 10^9/L)
• Numération plaquettaire > 75 000 cellules/mm3 (75 x 109/L), sauf si la thrombocytopénie est due à une atteinte de la moelle osseuse La numération plaquettaire doit être supérieure à 25 000 cellules/mm3
• Hémoglobine > 8,0 g/dL
• Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques </= 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Estimer la clairance de la créatinine (Cockcroft-Gault) >/= 40 mL/min. Si la clairance de la créatinine est < 40 ml/min, mais que la créatinine sérique se situe dans les limites normales de l'établissement, le patient sera éligible
• Bilirubine <1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique)

• Pour les femmes en âge de procréer :

  • Accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 18 mois après la dernière dose de rituximab , selon la durée la plus longue
  • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre
  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>/= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou ou utérus)

• Pour hommes:

  • Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous
  • Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec de <1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de rituximab. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
  • Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de rituximab pour éviter d'exposer l'embryon
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par le vénétoclax ou un autre inhibiteur de BCL-2
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.
• Incapacité d'avaler des gélules ou des comprimés, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète ou autre affection empêchant la voie d'administration entérale
• Maladie cérébrale/méningée liée à la malignité sous-jacente. Les patients ayant des antécédents de maladie cérébrale / méningée liée à la malignité sous-jacente sont autorisés si une maladie antérieure du système nerveux central a été définitivement traitée sans signe de maladie ni besoin de stéroïdes
• VIH actif ou hépatite B ou C avec charge virale positive, nécessitant un traitement antiviral
• Diathèse hémorragique ou utilisation de warfarine ou d'un autre antagoniste de la vitamine K
• Antécédents de réactions à la perfusion ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude
• Malignité active concomitante nécessitant un traitement actif
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Transplantation antérieure de cellules souches autologues dans les 90 jours suivant le début de l'étude

• Greffe allogénique antérieure de cellules souches dans les 12 mois suivant le début de l'étude

  • Les patients atteints de maladie active du greffon contre l'hôte ne sont pas éligibles
  • Les patients recevant un traitement immunosuppresseur pour la prévention de la réaction du greffon contre l'hôte ne sont pas éligibles
• Patients nécessitant un traitement par un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 2 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose
• Réception de vaccins à virus vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou besoin de vaccins à virus vivant à tout moment pendant le traitement à l'étude