RCT sulla restrizione calorica rispetto al digiuno a giorni alterni nella steatosi epatica non alcolica
Uno studio controllato randomizzato di restrizione calorica rispetto al digiuno a giorni alterni in pazienti con steatosi epatica non alcolica
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) nei pazienti con diabete (T2DM) è in aumento in prevalenza e può portare alla cirrosi. L'intervento sullo stile di vita con restrizione calorica (CR) è la pietra angolare del trattamento, ma la remissione è variabile. In alternativa, il PI ha dimostrato che il digiuno a giorni alterni (ADF) è sicuro e ben tollerato nei pazienti obesi e potrebbero esserci ulteriori effetti benefici. L'obiettivo è combinare l'esperienza del PI con questo nuovo intervento e l'esperienza del Dr. Cusi nella NAFLD per esplorare gli effetti dell'ADF vs CR nei pazienti con NAFLD e T2DM per testare le seguenti ipotesi:
H1: nei pazienti con NAFLD e T2DM, l'intervento ADF si tradurrà in cambiamenti metabolici più favorevoli rispetto a CR:
H1a: i trigliceridi epatici mediante MRS diminuiranno maggiormente con l'ADF rispetto alla CR (risultato primario) e rimarranno inferiori dopo un periodo di vita libera H1b: ci saranno maggiori miglioramenti nell'omeostasi del glucosio dopo l'ADF rispetto alla CR H1c: ci sarà un maggiore miglioramento nel metabolismo dei lipidi dopo ADF rispetto a CR e i cambiamenti nel metabolismo dei chetoni prediceranno i cambiamenti nel contenuto di trigliceridi epatici H2: ADF avrà sicurezza e tollerabilità simili e si tradurrà in un grado simile di perdita di peso nei partecipanti con NAFLD e DM rispetto a CR
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Fondamento logico:
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) ha una prevalenza fino all'80% nei pazienti con diabete di tipo 2 e obesità e può portare a steatoepatite (NASH) e fibrosi, nonché a cirrosi e carcinoma epatocellulare. Poiché la NAFLD è associata ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari e mortalità e poiché si prevede che la malattia epatica indotta da NAFLD sarà l'indicazione più comune per il trapianto di fegato nel prossimo decennio, le opzioni terapeutiche sono disperatamente necessarie, ma ne sono disponibili pochissime.
La perdita di peso con restrizione calorica (CR) è il trattamento preferito della NAFLD, tuttavia è difficile ottenere il mantenimento di una significativa perdita di peso. Inoltre, nonostante la significativa associazione tra grado di perdita di peso e miglioramenti nella NASH e nella NAFLD, vi è un'ampia sovrapposizione nella risposta tra le popolazioni. Ciò suggerisce che potrebbe non essere la perdita di peso in generale, ma piuttosto le basi meccanicistiche della perdita di peso che potenziano gli effetti terapeutici. Uno studio che ha confrontato la restrizione dietetica di carboidrati rispetto alla CR in soggetti obesi con NAFLD ha rilevato che, nonostante una perdita di peso simile tra i gruppi, vi era una maggiore riduzione dei trigliceridi epatici con la restrizione di carboidrati e questa riduzione era altamente correlata con le concentrazioni plasmatiche di chetoni. Quindi, sebbene la perdita di peso sia apparentemente importante, potrebbero esserci fattori aggiuntivi oltre alla semplice perdita di peso di per sé che causano miglioramenti nella NASH. Pertanto, piuttosto che la perdita di peso, la riduzione dei trigliceridi intraepatici sarà l'endpoint primario di questa proposta.
La progressione verso la NASH e oltre è in gran parte dovuta a uno spettro di anomalie metaboliche tra cui l'accumulo di grasso epatico ectopico, l'insulino-resistenza e il metabolismo lipidico anormale. Un recente studio sugli animali ha mostrato una chetogenesi attenuata nella NASH e ha suggerito che l'eziologia complessiva fosse dovuta all'ossidazione inefficiente e allo smaltimento degli acidi grassi liberi nel fegato. Un paradigma di digiuno, o tempi di chetosi facilitanti che potrebbero quindi normalizzare il metabolismo lipidico, potrebbe essere uno dei fattori aggiuntivi oltre alla perdita di peso che garantisce miglioramenti nella NAFLD e nella NASH.
Il digiuno intermittente (IF) è un intervento dietetico in base al quale il cibo è limitato per periodi di tempo variabili, incluso il digiuno a giorni alterni (ADF) in cui vengono somministrate poche o poche calorie per un giorno o più con un'alimentazione ad lib nel mezzo. Nei modelli animali, l'IF ha dimostrato di avere numerosi effetti benefici, molti superiori a quelli osservati con CR. In un modello murino di NAFLD, l'IF ha portato a miglioramenti nella steatosi epatica e nell'infiammazione insieme a cambiamenti nell'espressione genica che mostrano una maggiore attivazione dell'ossidazione dei lipidi e una riduzione della sintesi dei lipidi. Questi benefici possono essere dovuti al "capovolgere l'interruttore metabolico" dall'utilizzo del glucosio a quello dei chetoni per il fabbisogno energetico cellulare primario. I dati stanno appena iniziando a emergere sugli effetti dell'IF negli esseri umani e pochissimi studi si sono concentrati sulla produzione di chetoni come mediatore di esiti positivi. Non ci sono dati sull'effetto dell'ADF sulla NAFLD.
Obiettivi specifici:
SA1: per confrontare l'effetto di ADF vs CR sui cambiamenti metabolici tra cui grasso epatico, omeostasi del glucosio, metabolismo lipidico e infiammazione in pazienti con NAFLD e T2DM SA1a: per determinare i cambiamenti nei trigliceridi epatici mediante MRS dopo 4 settimane di ADF e dopo 4 settimane della dieta ad lib SA1b: per determinare i cambiamenti nell'omeostasi del glucosio SA1c: per determinare i cambiamenti nel metabolismo lipidico e nell'infiammazione di tutto il corpo SA2: per determinare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia sulla perdita di peso di ADF vs CR SA2a: per determinare la sicurezza di ADF SA2b : per confrontare i cambiamenti di peso corporeo, composizione corporea, attività fisica, funzionamento fisico e forma fisica SA2c: per determinare l'effetto sui comportamenti alimentari, la fame/sazietà e l'immagine corporea SA2d: per determinare l'effetto sulla cognizione e sulla qualità della vita
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Florida
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Gainesville, Florida, Stati Uniti, 32610
- University of Florida
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Il paziente deve fornire il consenso informato specifico per lo studio su un consenso approvato dall'IRB prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca o trattamento dello studio.
- Il paziente deve avere almeno 18 anni al momento del consenso Adenocarcinoma della prostata con malattia in stadio clinico AJCC da T1 a T3b con valutazione istologica tramite biopsia o biopsia ripetuta entro 12 mesi prima della registrazione. Fare riferimento all'Appendice IV per chiarimenti sull'ammissibilità allo studio e sul gruppo di stage AJCC.
- I pazienti devono sottoporsi a una risonanza magnetica diagnostica pretrattamento della prostata su una macchina Tesla da 1,5 T a 3 T entro 6 mesi prima della registrazione allo studio.
- Un IPT focale deve essere visibile alla RM all'interno della prostata e/o delle vescicole seminali e questa RM deve essere ottenuta entro 6 mesi dalla pianificazione della TAC.
- Una biopsia della lesione dominante è raccomandata ma non necessaria. Se una biopsia del sestante ecoguidata è risultata positiva per l'adenocarcinoma prostatico nell'area della lesione intraprostatica identificata dalla risonanza magnetica, ciò sarà accettabile e non sarà necessaria un'altra biopsia guidata mirata alla malattia identificata dalla risonanza magnetica.
- Pazienti con almeno uno dei seguenti fattori ad alto rischio: cT3a-T3b OPPURE Gleason 9-10 OPPURE PSA > 30 OPPURE devono essere presenti più di 1 fattori ad alto rischio: stadio clinico di T3, punteggio di Gleason 8-10 o PSA 20 ng/ml o superiore.
- L'emoglobina deve essere ≥ 10 g/ml entro 4 mesi prima della registrazione.
- Il performance status Zubrod deve essere 0-1 entro 4 mesi prima della registrazione.
- Se il paziente è potenzialmente fertile, deve essere disposto a utilizzare una contraccezione accettabile dal punto di vista medico durante il trattamento e deve essere consigliato di usarlo per almeno 1 anno successivo. Questo non è applicabile se il paziente non è sessualmente attivo o ha subito una vasectomia. Si prega di documentare come tale.
- I pazienti devono essere in grado di iniziare il trattamento entro 16 settimane dalla registrazione.
Criteri di esclusione:
- Malattia della prostata T4 su CT, MRI o esame fisico.
- Pazienti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica della prostata.
- Pazienti con una variazione del volume prostatico superiore al 25% rispetto alla risonanza magnetica pretrattamento della prostata che dimostra l'IPT e la risonanza magnetica di pianificazione del trattamento. I pazienti in questo caso devono sottoporsi a una risonanza magnetica diagnostica ripetuta su una macchina Tesla da 1,5 T a 3,0 T e un IPT deve essere ancora visibile.
- IPT che è superiore al 75% del volume della prostata quando misurato sulla scansione di simulazione TC.
- Evidenza di metastasi a distanza (M1).
- Pazienti con linfonodi positivi all'imaging trasversale.
- Precedente trattamento locale del cancro alla prostata tra cui prostatectomia, ipertermia, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, brachiterapia, radioterapia a raggi esterni e/o crioterapia.
- Precedente radioterapia pelvica.
- Nessun precedente infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia o malattia renale allo stadio terminale.
- Malattia infiammatoria intestinale attiva (diverticolite, morbo di Crohn, colite ulcerosa) che colpisce il retto.
- Protesi bilaterale dell'anca
- Pregressa chirurgia intrapelvica. Ciò include quanto segue: Chirurgia della vescica, Chirurgia transrettale o rettale diversa dalla biopsia prostatica, Polipectomia o rimozione o bendaggio delle emorroidi
- Precedente resezione transuretrale della prostata (TURP) o ablazione laser per iperplasia prostatica benigna (BPH).
- Pazienti che ricevono anticoagulanti continui e correnti con warfarin sodico (Coumadin), eparina sodica, clopidogrel bisolfato (Plavix), dabigatran etexilato mesilato (Pradaxa), rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Savaysa), enoxaparina sodica (Lovenox), prasugrel (Effient), ticagrelor (Brilinta), aspirina/er dipiridamolo (Aggrenox) o fondaparinux sodico (Arixtra).
- Pazienti con estensione extracapsulare posteriore o posterolaterale del cancro alla prostata. Se questo è presente, deve risolversi sulla risonanza magnetica diagnostica dopo 2 o 3 mesi di terapia di deprivazione androgenica neoadiuvante prima dell'arruolamento. Fare riferimento all'Appendice V per la definizione di estensione extracapsulare
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Digiuno giornaliero alternativo (ADF)
I partecipanti randomizzati al gruppo ADF si alterneranno tra un giorno di alimentazione improvvisata e un giorno di apporto energetico quasi nullo.
Ai partecipanti verrà prescritta una dieta di base per i giorni di alimentazione che soddisfi il 110% del loro fabbisogno calorico stimato all'interno della distribuzione fissa di macronutrienti del 50% CHO, 20% PRO e 30% FAT.
In conformità con il protocollo di alimentazione ad lib, verranno prescritti moduli opzionali di contenuto di macronutrienti simili, ciascuno fornendo ulteriori 200 kcal.
L'orario dei pasti non sarà limitato in questi giorni.
Nei giorni di digiuno, ai partecipanti verrà chiesto di consumare 16 once. di G2 Gatorade (40 kcal) al mattino e poi solo acqua o bevande non caloriche per il resto della giornata.
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Vedere il braccio dell'ADF per i dettagli
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Comparatore attivo: Restrizione calorica
I partecipanti randomizzati al gruppo CR consumeranno una dieta a energia fissa progettata per produrre un deficit di 500 kcal/d con una distribuzione di macronutrienti del 50% CHO, 20% PRO e 30% FAT.
L'orario dei pasti e la distribuzione calorica non saranno limitati.
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Vedere il braccio CR per i dettagli
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Trigliceridi epatici di MRS
Lasso di tempo: Basale fino a 8 settimane
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Per determinare i cambiamenti nei trigliceridi epatici mediante MRS dopo 4 settimane di ADF (risultato primario) e dopo 4 settimane di dieta improvvisata
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Basale fino a 8 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamenti nell'omeostasi del glucosio
Lasso di tempo: Basale per 4 settimane
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Per determinare i cambiamenti nell'omeostasi del glucosio come misurato da: Sensibilità globale ed epatica all'insulina dopo OGTT utilizzando l'indice di Matusda
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Basale per 4 settimane
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Cambiamenti nel metabolismo lipidico di tutto il corpo - Sensibilità all'insulina del tessuto adiposo mediante AdipoIR ed escursione degli acidi grassi liberi a digiuno e postprandiale
Lasso di tempo: Basale per 4 settimane
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Per determinare i cambiamenti nel metabolismo e nell'infiammazione dei lipidi di tutto il corpo misurati da: Sensibilità all'insulina del tessuto adiposo mediante AdipoIR ed escursione degli acidi grassi liberi a digiuno e postprandiale.
Indice Adipo-IR (digiuno, FFA x insulina.
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Basale per 4 settimane
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Sicurezza dell'ADF - spettroscopia di risonanza magnetica epatica (MRS)
Lasso di tempo: Basale per 4 settimane
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MRS per determinare il contenuto di grasso epatico e l'elasticità
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Basale per 4 settimane
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Sicurezza dell'ADF -Fibroscan.
Lasso di tempo: Basale per 4 settimane
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Per misurazioni di steatosi epatica (CAP) e fibrosi (VCTE).
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Basale per 4 settimane
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Sicurezza dell'ADF - sangue
Lasso di tempo: Basale per 4 settimane
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Per determinare la sicurezza dell'ADF misurata mediante pannello metabolico completo, glucosio, chetoni e acidi grassi liberi
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Basale per 4 settimane
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Per confrontare i cambiamenti della composizione corporea misurata
Lasso di tempo: Basale fino a 8 settimane
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Per confrontare le variazioni del peso corporeo, la composizione corporea misurata mediante: Assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) per includere il peso
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Basale fino a 8 settimane
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Effetto sui comportamenti alimentari
Lasso di tempo: Basale fino a 8 settimane
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Questionario sul disturbo da alimentazione incontrollata: gli individui possono essere classificati in tre gruppi in base a punteggi definiti sulla gravità dell'alimentazione incontrollata.
Questi gruppi sono caratterizzati da assenza di abbuffate (punteggio ≤ 17), abbuffate da lievi a moderate (punteggio compreso tra 18 e 26) e gravi abbuffate (punteggio ≥ 27)
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Basale fino a 8 settimane
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Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Basale fino a 8 settimane
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Effetto sulla cognizione e sulla qualità della vita NIH Cognitive Toolbox
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Basale fino a 8 settimane
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Tollerabilità dietetica
Lasso di tempo: Basale fino a 8 settimane
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ADF NAFLD Diet Tolerability un design della scala Likert da 1-5, con 5 come fortemente d'accordo nel valutare i giorni di festa.
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Basale fino a 8 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: William T Donahoo, MD, University of Florida
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- IRB201701956
- OCR16250 (Altro identificatore: University of Florida)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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