RCT zur Kalorienrestriktion vs. Fasten am zweiten Tag bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung

Begründung:

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) hat eine Prävalenz von bis zu 80 % bei Patienten mit T2DM und Adipositas und kann zu Steatohepatitis (NASH) und Fibrose sowie Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom führen. Da NAFLD mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Sterblichkeit verbunden ist und NAFLD-induzierte Lebererkrankungen in den nächsten zehn Jahren voraussichtlich die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation sein werden, werden dringend Behandlungsoptionen benötigt, aber es stehen nur sehr wenige zur Verfügung.

Gewichtsverlust mit Kalorienrestriktion (CR) ist die bevorzugte Behandlung von NAFLD, jedoch ist eine erfolgreiche Beibehaltung eines signifikanten Gewichtsverlusts schwierig zu erreichen. Darüber hinaus gibt es trotz eines signifikanten Zusammenhangs zwischen dem Grad des Gewichtsverlusts und Verbesserungen bei NASH und NAFLD eine große Überschneidung in der Reaktion zwischen den Bevölkerungsgruppen. Dies deutet darauf hin, dass es möglicherweise nicht der Gewichtsverlust im Allgemeinen ist, sondern eher die mechanistischen Grundlagen des Gewichtsverlusts, die die therapeutischen Wirkungen potenzieren. Eine Studie, die die diätetische Kohlenhydratrestriktion mit CR bei adipösen Probanden mit NAFLD vergleicht, ergab, dass es trotz ähnlicher Gewichtsabnahme zwischen den Gruppen zu einer stärkeren hepatischen Triglyceridreduktion bei Kohlenhydratrestriktion kam und diese Reduktion stark mit den Plasmaketonkonzentrationen korrelierte. Obwohl die Gewichtsabnahme angeblich wichtig ist, könnte es daher zusätzliche Faktoren geben, die über die reine Gewichtsabnahme hinausgehen und die Verbesserungen des NASH verursachen. Daher wird die Reduktion der intrahepatischen Triglyceride eher der Gewichtsverlust als primärer Endpunkt dieses Vorschlags sein.

Das Fortschreiten zu NASH und darüber hinaus ist größtenteils auf ein Spektrum von Stoffwechselanomalien zurückzuführen, einschließlich ektopischer hepatischer Fettansammlung, Insulinresistenz und abnormalem Lipidstoffwechsel. Eine kürzlich durchgeführte Tierstudie zeigte eine abgestumpfte Ketogenese bei NASH und legte nahe, dass die Gesamtätiologie auf eine ineffiziente Oxidation und Entsorgung freier Fettsäuren in der Leber zurückzuführen ist. Ein Fastenparadigma oder die Erleichterung von Zeiten der Ketose, die dann den Fettstoffwechsel normalisieren könnten, könnte einer der zusätzlichen Faktoren neben der Gewichtsabnahme sein, die Verbesserungen bei NAFLD und NASH gewährleisten.

Intermittierendes Fasten (IF) ist eine diätetische Intervention, bei der die Nahrung für unterschiedliche Zeiträume eingeschränkt wird, einschließlich Alternate Day Fasting (ADF), bei dem für einen oder mehrere Tage keine oder nur sehr wenige Kalorien zugeführt werden, wobei zwischendurch ad lib gefüttert wird. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass IF zahlreiche vorteilhafte Wirkungen hat, viele über denen, die bei CR beobachtet werden. In einem NAFLD-Mausmodell führte IF zu einer Verbesserung der hepatischen Steatose und Entzündung zusammen mit Veränderungen der Genexpression, die eine verstärkte Aktivierung der Lipidoxidation und eine Verringerung der Lipidsynthese zeigten. Diese Vorteile können darauf zurückzuführen sein, dass der „Stoffwechselschalter“ von Glukose- auf Ketonnutzung für den primären zellulären Energiebedarf umgelegt wird. Daten über die Auswirkungen von IF beim Menschen stehen erst am Anfang, und nur sehr wenige Studien haben sich auf die Ketonproduktion als Mediator für positive Ergebnisse konzentriert. Es liegen keine Daten zur Wirkung von ADF auf NAFLD vor.

Spezifische Ziele:

SA1: Vergleich der Wirkung von ADF vs. CR auf metabolische Veränderungen einschließlich Leberfett, Glukosehomöostase, Lipidstoffwechsel und Entzündung bei Patienten mit NAFLD und T2DM SA1a: Bestimmung von Veränderungen der hepatischen Triglyceride durch MRS nach 4 Wochen ADF und nach 4 Wochen von Ad-lib-Diät SA1b: Zur Bestimmung von Veränderungen der Glukosehomöostase SA1c: Zur Bestimmung von Veränderungen im Fettstoffwechsel des gesamten Körpers und von Entzündungen SA2: Zur Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit bei der Gewichtsabnahme von ADF vs. CR SA2a: Zur Bestimmung der Sicherheit von ADF SA2b : Um Veränderungen des Körpergewichts, der Körperzusammensetzung, der körperlichen Aktivität, der körperlichen Funktionsfähigkeit und der körperlichen Fitness zu vergleichen SA2c: Um die Wirkung auf Essverhalten, Hunger/Sättigung und das Körperbild zu bestimmen SA2d: Um die Wirkung auf Kognition und Lebensqualität zu bestimmen